鐘劍

慢性腎臟病發(fā)展到最后，都會(huì)出現(xiàn)腎臟的纖維化改變。這種病理變化以腎小球的硬化和腎間質(zhì)的纖維化為主要特征。在整個(gè)病情發(fā)展過(guò)程中，常?？梢钥吹桨准?xì)胞浸潤(rùn)、腎小管細(xì)胞凋亡壞死、腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)沉積。無(wú)論哪種途徑，最終隨著細(xì)胞外基質(zhì)的填充，正常的腎臟組織及結(jié)構(gòu)逐漸被取代，腎臟功能下降，從而導(dǎo)致終末期腎衰竭。

檢查金標(biāo)準(zhǔn)：腎活檢

要分辨腎臟是否發(fā)生了硬化，最靠譜的辦法是把腎臟的一小部分拿出來(lái)看看。也就是腎活檢標(biāo)本的病理學(xué)檢查，是金標(biāo)準(zhǔn)。

腎活檢是一個(gè)小手術(shù)。醫(yī)生先要對(duì)患者的整體病情做一個(gè)判斷，第一，是不是有必要做;第二，是不是有條件做。如果答案都是肯定的，患者也同意，還需要經(jīng)過(guò)一系列的準(zhǔn)備工作?；颊咝枰煜づ吭诖采仙詈粑捅餁獾倪^(guò)程，然后在B超定位條件下，醫(yī)生會(huì)用一根細(xì)長(zhǎng)的穿刺針，從患者腰背部刺入收回，取出患者腎臟的一小條組織，再用特殊的液體固定做成標(biāo)本。一般需要穿刺兩針，如果取材不理想，也可以根據(jù)情況增加針數(shù)。

取出來(lái)的標(biāo)本需要做三種檢查：光鏡檢查、免疫病理檢查和電鏡檢查。

光鏡檢查 就是把腎臟組織的標(biāo)本切成很薄的切片，然后在顯微鏡下直接看。這個(gè)片需要薄至2～3微米，而一張A4紙的厚度大概是50～75微米。這么薄的組織即使放在顯微鏡下面也很難分清不同的結(jié)構(gòu)，所以我們還要給它上色。上色方法有蘇木素（HE）染色、過(guò)碘酸（PSA）染色、六胺銀（PASM）染色和馬松三色（ MTS）染色等，分別要用到不同的“顏料”和順序組合，目的就是要盡量讓腎臟不同結(jié)構(gòu)顯示得更清楚。

免疫病理檢查 該檢查也是在顯微鏡下看標(biāo)本，只不過(guò)要把上色的顏料換成用熒光素標(biāo)記的抗體，這些抗體可以和腎臟組織當(dāng)中的特定抗原或免疫球蛋白、補(bǔ)體結(jié)合。這樣就能在顯微鏡下看到五顏六色的熒光，根據(jù)這些熒光的強(qiáng)弱和所在部位，可以判斷腎臟當(dāng)中有哪種抗原、免疫球蛋白或補(bǔ)體沉積在哪些部位。

電鏡檢查 顧名思義就是要用到電子顯微鏡。使用透射電鏡或掃描電鏡，可以顯示腎臟細(xì)胞水平的超微結(jié)構(gòu)。有些腎病必須通過(guò)電鏡檢查才能確診，而有些則需要使用電鏡來(lái)鑒別。

除此以外，還有一些其他方法，比如結(jié)合了光學(xué)顯微鏡、激光掃描和計(jì)算機(jī)成像技術(shù)的共聚焦激光掃描顯微鏡檢查，以及使用了DNA測(cè)序方法的原位雜交和原位PCR檢查等。但這些檢查只有遇到一些特殊情況才會(huì)用到。

腎纖維化在不同組織結(jié)構(gòu)中的表現(xiàn)

先看腎小球的病變。比如腎小囊基底膜增厚，就常見(jiàn)于萎縮的腎小球和球周纖維化。（見(jiàn)圖1）

圖1 腎小囊基底膜增厚

這種腎小球周圍纖維化常見(jiàn)于慢性間質(zhì)性腎炎和各種原因?qū)е碌拈g質(zhì)纖維化。（見(jiàn)圖2）

圖2 腎小球周圍纖維化（↑）{HEx400）

這種新月體的形成是腎小球毛細(xì)血管受到嚴(yán)重?fù)p傷，血液流入腎小囊，凝固后形成的。會(huì)導(dǎo)致多種促進(jìn)細(xì)胞纖維化的因子生成，把上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞，纖維化之后形成各種新月體。（見(jiàn)圖3、圖4、圖5）

圖3 大新月體（左）和小新月體（右） （PASMx200）

圖4 細(xì)胞纖維性新月體f Masson×400）

圖5 纖維性新月體（PASM+Masson×200）

腎小球系膜病變中的系膜結(jié)節(jié)狀硬化可見(jiàn)于結(jié)節(jié)性糖尿病腎小球硬化、淀粉樣變腎小球病等。（見(jiàn)圖6）

圖6系膜結(jié)節(jié)狀硬化（Massonx400）

腎小球硬化是各種腎小球損傷的終末階段。有增生性硬化、缺血性硬化和退化性硬化等幾種。（見(jiàn)圖7、圖8、圖9）

圖7 腎小球缺血性硬化，基底膜皺縮，血漿蛋白凝聚于腎小囊（PASMx400）

圖8 腎小球球性硬化，系膜基質(zhì)明顯增生（PASM×400）

圖9 腎小球退化（PASM×400）

然后來(lái)看一下腎小管萎縮，表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞體積縮小、基底膜增厚、管腔狹窄。腎小管萎縮一般都伴有周圍的淋巴和單核細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化。（見(jiàn)圖10）

圖10 腎小管萎縮（↑）伴代償肥大 （PAS×200）

最后看看腎間質(zhì)纖維化，也叫腎間質(zhì)膠原纖維增生，常見(jiàn)于硬化性腎小球腎炎和腎小球病、慢性腎小管間質(zhì)腎病、慢性馬兜鈴酸腎病等。（見(jiàn)圖11）

圖11 腎間質(zhì)彌漫性纖維化（Masson×200）

非創(chuàng)傷性檢查

采用腎活檢病理檢查的方法來(lái)做出腎纖維化的診斷，是目前最靠譜的檢查手段。但這畢竟是有創(chuàng)傷的，有一定的風(fēng)險(xiǎn)，如果條件不具備或者患者不愿意接受這種檢查方式，還有沒(méi)有其他的方法呢。

當(dāng)然也是有的，我們分為生化、腎功能評(píng)價(jià)和影像學(xué)三個(gè)方面來(lái)介紹，這些方法統(tǒng)稱為非創(chuàng)傷檢查。當(dāng)然，這些檢查手段的準(zhǔn)確性要差很多，但是作為篩查也是可以參考的。

生化檢查

生化檢查主要通過(guò)抽血化驗(yàn)進(jìn)行?？梢杂袇⒖純r(jià)值的指標(biāo)有下面幾個(gè)。

1.β-連環(huán)素（β-catenin）免疫組化檢測(cè)。這個(gè)指標(biāo)很可能和糖尿病腎病的纖維化有密切關(guān)系。當(dāng)然，很多其他組織的纖維化也可能使得這個(gè)指標(biāo)升高，比如某些纖維瘤病和皮膚瘢痕。

2.腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。這是一個(gè)炎性因子，在人體感染或有腫瘤等疾病時(shí)會(huì)升高?，F(xiàn)在觀察到慢性腎臟病患者這個(gè)指標(biāo)也會(huì)升高，高到一定程度就會(huì)促進(jìn)腎臟纖維化的進(jìn)展。所以，可以當(dāng)作一個(gè)觀察指標(biāo)，而且這個(gè)指標(biāo)現(xiàn)在檢測(cè)開(kāi)展比較廣泛。

3.透明質(zhì)酸（HA）。以前作為慢性肝病肝纖維化的一個(gè)重要指標(biāo)，近來(lái)發(fā)現(xiàn)它和腎纖維化也有密切聯(lián)系。這個(gè)指標(biāo)最好血和尿一起查，血里面HA高，尿里面HA低，更能說(shuō)明問(wèn)題。另外有一個(gè)相關(guān)指標(biāo)叫作基底膜膠原（Ⅳ-C），效果類似，可以一起查。

腎功能評(píng)價(jià)

腎功能評(píng)價(jià)也有3種方法：用血肌酐檢測(cè)值來(lái)估算（eGFR），用尿肌酐和24小時(shí)尿量與同步血肌酐測(cè)算，以及用同位素標(biāo)記即腎動(dòng)態(tài)顯影。這3種方法精確度逐漸增加。但是腎功能的下降只能說(shuō)明腎臟受到損傷，無(wú)法說(shuō)明是哪種損傷，所以對(duì)于腎纖維化的診斷只起到輔助作用，無(wú)法用來(lái)確診。

影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查包括彩色超聲多普勒和功能性核磁成像。

一般的超聲只能通過(guò)影像中的彌漫性改變來(lái)模糊地描述可能與纖維化有關(guān)的病理變化。近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種可以定量評(píng)價(jià)組織彈性的超聲新技術(shù)，叫作聲觸診組織定量（VTQ）技術(shù)，目前主要用于慢性肝炎及脂肪肝所導(dǎo)致的肝纖維化評(píng)估。由于腎內(nèi)組織比較復(fù)雜，分布也不太均勻，所以敏感度要差一些，但是操作簡(jiǎn)便，無(wú)創(chuàng)快速，可以作為一個(gè)參考。

近年來(lái)，功能性核磁成像（fMRI）技術(shù)在腎纖維化診斷方面進(jìn)步較大。目前可以采用的技術(shù)有核磁彈性成像（MRE）、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、血氧水平依賴核磁（BOLDMRI）和動(dòng)脈自選標(biāo)記技術(shù)（ASL）等。這些不同的成像技術(shù)除了可以獲得腎臟精細(xì)結(jié)構(gòu)外，還可以獲得很多額外信息。比如，MRE可以顯示腎組織彈性變化，DWI可以測(cè)量腎內(nèi)水分子擴(kuò)散，DTI可以評(píng)估腎組織纖維走行，BOLD可以檢測(cè)腎內(nèi)氧氣結(jié)合率，ASL可以顯示腎臟血流的灌注情況。綜合多種技術(shù)合理運(yùn)用，功能性核磁成像技術(shù)對(duì)評(píng)估腎臟纖維化程度可以起到很好的輔助作用。

[本文中的配圖選自鄒萬(wàn)忠主編《腎活檢病理學(xué)（第2版）》]