張方華　商永芳　林青　楊穎　郝秀仙　姚民秀

[摘要] 目的 應(yīng)用瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（FSL-CGM）觀察初次使用達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿?。═2DM）病人血糖的影響。方法 選取2018年就診于我院的T2DM病人39例，病人原降糖方案不變，佩戴FSL-CGM儀器后第4天開(kāi)始加用達(dá)格列凈，連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖14 d。結(jié)果 38例病人完成了試驗(yàn)，與治療前相比，加用達(dá)格列凈治療2 d病人24 h平均血糖顯著下降（t=2.3，P<0.05），加用達(dá)格列凈治療4 d病人葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）即顯著提高（t=-4.7，P<0.01），加用5 d病人空腹血糖、早餐后血糖、午餐前血糖、午餐后血糖、晚餐前血糖、晚餐后血糖及睡前血糖均明顯下降（t=2.4～4.9，P<0.05）。結(jié)論 采用FSL-CGM能全面評(píng)估病人血糖譜，更好地評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)。達(dá)格列凈可顯著降低T2DM病人的空腹及三餐前后血糖水平，提高TIR。

[關(guān)鍵詞]糖尿病，2型;達(dá)格列凈;血糖自我監(jiān)測(cè)

[中圖分類號(hào)]R587.1[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A[文章編號(hào)]2096-5532（2022）03-0391-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2022.58.111

EVALUATION OF EFFECTIVENESS OF DAPAGLIFLOZIN ON BLOOD GLUCOSE USING FREESTYLE LIBRE FLASH GLUCOSE MONITORING SYSTEM IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

ZHANG Fanghua， SHANG Yongfang， LIN Qing， YANG Ying， HAO Xiuxian， YAO Minxiu

（Department of Endocrinology， Affiliated Qingdao Central Hospital， Qingdao University， Qingdao 266042， China）

[ABSTRACT] Objective To observe the therapeutic effect of first use of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） by Free Style Libre flash glucose monitoring system （FSL-CGM）.?Methods A total of 39 patients with T2DM in our hospital were enrolled. In addition to their original hypoglycemic treatment， the patients began to receive dapagliflozin on the fourth day after wearing the FSL-CGM. Blood glucose was continuously monitored for 14 days.?Results A total of 38 patients completed the trial. They showed a significantly decreased mean 24 h blood glucose level after 2 days of treatment with dapagliflozin （t=2.3，P<0.05）， a significantly increased time in range （TIR） after 4 days of treatment with dapagliflozin （t=-4.7，P<0.01）， and significantly reduced levels of fasting blood glucose and blood glucose after breakfast， before lunch， after lunch， before dinner， after dinner， and before bedtime after 5 days of treatment with dapagliflozin （t=2.4-4.9，P<0.05）.?Conclusion FSL-CGM can comprehensively evaluate the blood glucose profiles and blood glucose fluctuations of patients with T2DM. Dapagliflozin can significantly reduce fasting blood glucose and blood glucose before and after meals and improve TIR in patients with T2DM.

[KEY WORDS] diabetes mellitus， type 2; dapagliflozin; blood glucose self-monitoring

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑是一類具有獨(dú)特作用機(jī)制的新型降糖藥，其降糖作用不依賴于胰島素的分泌。達(dá)格列凈是SGLT-2抑制劑的一種，可選擇性地阻斷SGLT-2，通過(guò)作用于腎臟近曲小管，減少對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排泄，從而降低血糖[1-2]。掃描式血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)可通過(guò)持續(xù)監(jiān)測(cè)組織間液的葡萄糖水平，獲取大量的葡萄糖數(shù)據(jù)，生成完整的葡萄糖圖譜，計(jì)算出葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）。但目前尚無(wú)應(yīng)用掃描式血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)初用達(dá)格列凈療效報(bào)道。故本研究采用輔理善瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（FSL-CGM）觀察初次應(yīng)用達(dá)格列凈病人血糖譜的變化。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2018年在我院內(nèi)分泌科門(mén)診就診或住院的2型糖尿病病人39例，其中男性21例，女性18例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲，均符合WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，已控制飲食，且已穩(wěn)定應(yīng)用降糖藥物（二甲雙胍、格列齊特、胰島素等）治療3個(gè)月以上，糖化血紅蛋白（HbA1c）在7.0%～11.0%之間，近期無(wú)低糖血癥發(fā)生。排除糖尿病急性并發(fā)癥（包括糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征）、泌尿系感染、肝腎功能不全等病人。本研究由青島市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理號(hào)KY-P201802501），同時(shí)本研究在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)為ChiCTR1800019332），所有受試者均自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2研究方法

入選病人飲食和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣不變，原降糖方案不變。記錄所有病人的姓名、性別、年齡、病程，測(cè)量病人身高、體質(zhì)量、血壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)。采集靜脈血，采用高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c水平。所有病人均佩戴輔理善瞬感掃描式血糖監(jiān)測(cè)儀14 d，第1天記錄為D1，第2天記錄為D2，依次類推至D14。所有病人佩戴血糖監(jiān)測(cè)儀后第4天開(kāi)始加用達(dá)格列凈（每日10 mg口服）干預(yù)治療。要求病人記錄每餐進(jìn)食時(shí)間。觀察病人加用達(dá)格列凈前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖、平均血糖（MBG）和TIR變化。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

由于病人在D1、D14時(shí)血糖監(jiān)測(cè)儀的佩戴時(shí)間及摘取時(shí)間不統(tǒng)一，故將D2～D13的數(shù)據(jù)作為統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料結(jié)果以x±s表示，達(dá)格列凈干預(yù)前后不同天數(shù)MBG、各時(shí)間點(diǎn)血糖、TIR的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1入選病人一般資料

共納入2型糖尿病病人39例，其中1例因血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)探頭脫落，拒絕再次佩戴被剔除。38例病人完成試驗(yàn)，其中男20例，女18例;平均年齡（46±10）歲;平均糖尿病病程（7.0±4.5）年;HbA1c（8.6±0.7）%。完成試驗(yàn)病人中的原治療方案為：鹽酸二甲雙胍單藥5例，二甲雙胍+甘精胰島素/地特胰島素9例，格列齊特緩釋片+阿卡波糖3例，格列齊特緩釋片單藥2例，沙格列汀單藥4例，沙格列汀+二甲雙胍3例，阿卡波糖+預(yù)混胰島素8例，格列美脲單藥4例。

2.2糖尿病病人血糖譜變化

2.2.1MBG變化用血糖監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)38例糖尿病病人D2～D13的MBG變化，結(jié)果顯示，病人的MBG隨加用達(dá)格列凈的時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸下降。與D2相比，病人D5～D13的MBG均顯著下降（t=2.3～3.5，P<0.05）。見(jiàn)圖1。

2.2.2各時(shí)間點(diǎn)血糖變化加用達(dá)格列凈后病人的FBG、早餐后2 h血糖、午餐前血糖、午餐后2 h血糖、晚餐前血糖、晚餐后2 h血糖、睡前血糖均明顯下降，且隨時(shí)間延長(zhǎng)，下降幅度逐漸增大。與D2相比，D5時(shí)病人的午餐前血糖、午餐后血糖即明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.4、3.0，P<0.05），D8時(shí)病人的FBG及早餐后、晚餐前、晚餐后、睡前血糖也均明顯下降（t=2.4～4.3，P<0.05）。以D2、D5、D8、D11、D13為例病人各時(shí)間點(diǎn)血糖變化見(jiàn)圖2。

2.2.3TIR變化將血糖目標(biāo)范圍設(shè)置為4.4～7.8 mmol/L時(shí)，病人的TIR在加用達(dá)格列凈后逐漸升高，與D2相比較，TIR在D7時(shí)明顯升高（t=-4.7，P<0.01），在D12時(shí)則達(dá)到峰值（t=-7.7，P<0.01）。見(jiàn)圖3。將血糖目標(biāo)范圍設(shè)置為3.9～10.0 mmol/L時(shí)，病人的TIR在加用達(dá)格列凈后也逐漸升高，與D2相比較，TIR在D6時(shí)即明顯升高（t=-4.1，P<0.01），在D13時(shí)則達(dá)到值峰（t=-5.8，P<0.01）。見(jiàn)圖4。

2.3安全性及不良反應(yīng)

本組38例病人治療過(guò)程中有1例病人出現(xiàn)生殖器感染癥狀，停藥后好轉(zhuǎn);1例出現(xiàn)尿酮體;均未出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重泌尿系感染、嚴(yán)重低糖血癥及藥物過(guò)敏等。

3討論

隨著人民生活水平的提高和生活方式的改變，我國(guó)糖尿病發(fā)病率越來(lái)越高。根據(jù)2018年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，有研究調(diào)查了我國(guó)31個(gè)省份近10萬(wàn)成年人，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病發(fā)病率已達(dá)11.2%[3]。糖尿病可以引起大血管病變、微血管病變和神經(jīng)病變等各種并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅病人的健康和生命。控制血糖并保持血糖穩(wěn)定是預(yù)防或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展最重要和有效的方法。SGLT-2抑制劑是繼二肽基肽酶和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑之后的又一類口服降糖藥物。在正常成人中，SGLT-2的表達(dá)以及活性正常，腎小管每天重吸收約160 g葡萄糖入血。而糖尿病病人SGLT-2的表達(dá)及活性上調(diào)，腎糖閾提高，腎臟近曲小管S1段對(duì)葡萄糖重吸收增加[4]，尿液中排泄葡萄糖減少，重吸收入血葡萄糖增加，導(dǎo)致血糖水平升高。有研究結(jié)果顯示，2型糖尿病病人腎臟葡萄糖重吸收較正常成人增加約300%[5]。新型降糖藥物SGLT-2抑制劑的糖苷配基可以與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的葡萄糖結(jié)合端競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低機(jī)體的血糖水平[6-7]。

國(guó)內(nèi)上市的SGLT-2抑制劑共有3種，分別為達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈。達(dá)格列凈最先于2012年在歐洲獲得批準(zhǔn)用于治療糖尿病。有研究表明，血糖不達(dá)標(biāo)糖尿病病人中，在原有治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈能有效降糖，提高血糖的達(dá)標(biāo)率[8-9]。SGLT-2抑制劑具有不依賴于胰島素作用的獨(dú)特降糖機(jī)制，通過(guò)使腎臟排糖增多降低血糖，可以降低HbA1c 0.5%～1.0%[10-11]。SGLT-2抑制劑與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、西格列汀等口服降糖藥聯(lián)合使用，可進(jìn)一步降低血糖，提高血糖達(dá)標(biāo)率;與胰島素聯(lián)合使用，也可有效降糖，并能減少胰島素用量，使胰島素每日少用9 U左右[12-13]。本研究入選病人應(yīng)用二甲雙胍、格列齊特、胰島素等藥物血糖不達(dá)標(biāo)，在加用達(dá)格列凈后第2天病人的24 h MBG即開(kāi)始顯著下降，并持續(xù)下降至加用達(dá)格列凈第7天時(shí)，之后血糖保持平穩(wěn)狀態(tài);病人的FBG、早餐后、午餐前后、晚餐前后、睡前血糖在加用達(dá)格列凈第5天時(shí)均明顯下降。

HbA1c反映病人前2～3個(gè)月的MBG水平，但無(wú)法提供每日血糖波動(dòng)相關(guān)信息，同一HbA1c數(shù)值的不同病人，平日血糖水平及波動(dòng)情況可能大大不同。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療組和強(qiáng)化治療組病人的HbA1c水平相似，但常規(guī)治療組的糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）風(fēng)險(xiǎn)顯著高于強(qiáng)化治療組，提示HbA1c并不能全面反映病人的血糖控制水平，可能存在與DR相關(guān)的非HbA1c血糖指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，TIR可評(píng)估糖尿病病人DR風(fēng)險(xiǎn)，且獨(dú)立于HbA1c水平[14]。當(dāng)病人的HbA1c相同時(shí)，TIR值并不一定相同。2017年初頒布的《動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)國(guó)際共識(shí)》指出，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)可糾正HbA1c及靜脈血糖、指尖血糖監(jiān)測(cè)的諸多局限性。TIR可以反映近期精細(xì)的血糖控制水平，有助于對(duì)糖尿病病人進(jìn)行個(gè)體化管理，也應(yīng)作為糖尿病控制的重要報(bào)告指標(biāo)[15]。TIR是指?jìng)€(gè)體在其目標(biāo)血糖范圍內(nèi)所持續(xù)的時(shí)間，它能夠提供高/低糖血癥的頻率和持續(xù)時(shí)間是否隨時(shí)間推移有所改善的信息，對(duì)于觀察不同干預(yù)措施下的血糖變化具有臨床意義。

本研究使用的瞬感葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是一款掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，它可以通過(guò)掃描檢測(cè)儀實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖變化，每15 min獲得1次血糖值，且無(wú)需指尖血校準(zhǔn)，獲得的血糖值與毛細(xì)血管血糖值相比具有同樣準(zhǔn)確性[16-17]，可連續(xù)、全面提供14 d完整的24 h葡萄糖圖譜，并可計(jì)算出每日TIR。本研究將血糖目標(biāo)范圍分別設(shè)置為3.9～10.0 mmol/L及4.4～7.8 mmol/L，應(yīng)用達(dá)格列凈后兩個(gè)不同的TIR值均明顯升高，高糖血癥及低糖血癥持續(xù)時(shí)間縮短。VIANNA等[18]研究顯示，對(duì)血糖控制不佳2型糖尿病病人加用10 mg達(dá)格列凈治療12周后，病人TIR（3.9～10.0 mmol/L）自基線47.0%升高至71.9%。KUROZUMI等[19]的研究也顯示，1型糖尿病病人在加用達(dá)格列凈7 d后，其TIR（3.9～10.0 mmol/L）自基線的36.0%升高到70.7%。本研究中，病人加用達(dá)格列凈7 d后，其TIR（3.9～10.0 mmol/L）顯著提升，升高幅度為24%。

本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可顯著降低2型糖尿病病人各時(shí)間點(diǎn)的血糖，提高TIR值。加用達(dá)格列凈第4天FBG明顯下降，第5天餐后2 h血糖明顯下降，第8天睡前血糖明顯下降。JI等[20]研究顯示，病人口服達(dá)格列凈1周，F(xiàn)BG下降1.5 mmol/L，與本研究的結(jié)果相似。有研究表明，加用達(dá)格列凈可進(jìn)一步降低糖尿病病人血糖，減少胰島素用量[21-22]。HENRY等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)評(píng)估病人血糖波動(dòng)，結(jié)果顯示，達(dá)格列凈治療4周24 h MBG下降1.01 mmol/L，但治療期間醫(yī)生與病人均對(duì)血糖值不知曉。本研究采用掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，可以隨時(shí)對(duì)病人血糖進(jìn)行監(jiān)控。病人加用達(dá)格列凈后第2天24 h MBG即開(kāi)始明顯下降（下降0.8 mmol/L），加用第3天時(shí)MBG下降1.1 mmol/L，加用第10天時(shí)MBG下降達(dá)2.5 mmol/L。這可能與掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以隨時(shí)查看血糖，血糖下降后病人獲得鼓勵(lì)和治療信心，其依從性及治療積極性提高有關(guān)。

作為一種新型的降糖藥物，達(dá)格列凈長(zhǎng)期使用的安全性也需要關(guān)注。SGLT-2抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)主要有低糖血癥、酮癥酸中毒、泌尿生殖系統(tǒng)感染、急性胰腺炎等[23-24]。SGLT-2抑制劑的降糖作用機(jī)制是通過(guò)抑制葡萄糖在腎小管的重吸收，從尿液中將葡萄糖排泄體外，故用藥后病人泌尿道中葡萄糖濃度升高，容易出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)感染。本研究中1例男性病人出現(xiàn)生殖器感染癥狀，停藥后自行恢復(fù);未出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重低糖血癥。Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的匯總分析顯示，達(dá)格列凈在低糖血癥、糖尿病酮癥酸中毒、截肢、泌尿系感染等的發(fā)生率與安慰劑相似[25]。

總之，達(dá)格列凈可以有效降低病人全天各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖，顯著提高TIR值。達(dá)格列凈降糖效果及安全性越來(lái)越被認(rèn)可，建議盡早應(yīng)用，血糖早達(dá)標(biāo)病人早獲益[26]。與其他藥物聯(lián)用時(shí)，需注意低糖血癥風(fēng)險(xiǎn)。采用FSL-CGM能全面評(píng)估病人血糖譜，利用TIR評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)，可獲得連續(xù)的血糖變化信息，讓病人更有信心配合治療，獲得最大收益。本研究病例數(shù)有限，僅評(píng)估了病人初次應(yīng)用達(dá)格列凈后的血糖譜變化，觀察時(shí)間短，后續(xù)計(jì)劃開(kāi)展大樣本長(zhǎng)期的療效觀察。

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（本文編輯馬偉平）