張沁瑤 戴北方 顏國(guó)富

【摘 要】 目的：探究糖化血紅蛋白（HbA1C）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）與氣虛血瘀型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）的相關(guān)性。方法：選取氣虛血瘀型DPN患者50例。采集血清測(cè)定糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯，通過(guò)肌電圖（EMG）采集腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度，通過(guò)病史采集及體格檢查得出TCSS評(píng)分。以TCSS評(píng)分為因變量的相關(guān)性分析采用有序Logistic回歸分析，以神經(jīng)傳導(dǎo)速度為因變量的相關(guān)性分析采用多重線性回歸。結(jié)果：有序Logistic回歸分析表明同型半胱氨酸與TCSS評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05）;多重線性回歸表明糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸與腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān)（均P<0.05），兩因素間無(wú)共線性，且同型半胱氨酸的影響大于前者。結(jié)論：糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可為臨床對(duì)DPN的早期診斷與治療提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變;氣虛血瘀證;同型半胱氨酸;糖化血紅蛋白

【中圖分類(lèi)號(hào)】R587.1?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2022）12-0110-05

Correlation Study on Diabetic Peripheral Neuropathy with Qi-deficiency and Blood-stasis Type

ZHANG Qinyao1 DAI Beifang1 YAN Guofu2*

1.Hunan University of chinese Medicine，Changsha 410208，China;

2.Yueyang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Endocrinology Department，Yueyang 414000，China

Abstract：Objective To explore the correlation between hemoglobin A1c （HbA1c）， C-reactive protein （CRP）， homocysteine （Hcy）， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG） and diabetic peripheral neuropathy （DPN） with qi deficiency and blood stasis.Methods 50 patients with DPN with qi-deficiency and blood-stasis type were selected from the inpatient department of endocrinology， Yueyang Hospital of Traditional Chinese Medicine. Serum samples were collected for the determination of HbA1c， CRP， Hcy， TC and TG. Total peroneal MCV was collected by EMG， and TCSS score was obtained by history collection and physical examination.The correlation analysis with TCSS score as the dependent variable used ordered Logistic regression analysis， and the correlation analysis with nerve conduction velocity as the dependent variable used multiple linear regression analysis.Results Orderly Logistic regression analysis showed that homocysteine was positively correlated with TCSS score （P<0.05）.Multiple linear regression showed that HbA1c and homocysteine were negatively correlated with peroneal nerve conduction velocity （P<0.05 for both）， and there was no collinearity between the two factors， and the effect of homocysteine was greater than that of the former. Conclusion HbA1c and Hcy are closely related to the occurrence and development of DPN， which may provide evidence for the early diagnosis and treatment of DPN in clinic.

Diabetic Peripheral Neuropathy; Qi-deficiency and Blood-stasis Type; Homocysteine; HbA1c

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病所致神經(jīng)病變中最常見(jiàn)的一種，肢體麻木、疼痛、灼熱或其他異常感覺(jué)為其常見(jiàn)癥狀。全球各國(guó)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的患病率在10%～50%不等，致殘率高達(dá)46.6%。對(duì)于其發(fā)病機(jī)制的研究主要涉及糖代謝紊亂、脂代謝異常、血管損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激和免疫因素等幾方面，且也有大量研究證實(shí)以上因素與DPN的密切相關(guān)性[1～4]。但目前對(duì)于中醫(yī)范疇中不同證型的相關(guān)性研究較少。本研究選取了本院氣虛血瘀型DPN患者50例，探討糖化血紅蛋白（HbA1C）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、同型半胱氨酸（homoeysteine，Hcy）、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（riglyceride，TG）與氣虛血瘀型DPN的相關(guān)性。旨在為臨床早期診治及判斷療效提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在岳陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院部就診的氣虛血瘀型DPN患者50例。其中男28例，女22例;年齡42～70歲，平均（59.37±7.64）歲;病程1～20年，平均（7.80±4.28）年，BMI 18.30～31.09 kg/m2，平均（24.83±2.74）kg/m2。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2020年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[5]：典型糖尿病癥狀，加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或加上空腹血糖≥7.0 mmol/L，或加上OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L，或加上HbA1c≥6.5%。無(wú)糖尿病典型癥狀者，需改日復(fù)查確認(rèn)。

注：OGTT為口服葡萄糖耐量試驗(yàn);HbA1c為糖化血紅蛋白。典型糖尿病癥狀包括煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降;隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖，不能用來(lái)診斷空腹血糖受損或糖耐量減低;空腹?fàn)顟B(tài)指至少8h沒(méi)有進(jìn)食熱量。

1.2.2 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2020年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[5]：明確的糖尿病病史;診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變;臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符;有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺(jué)異常等）者，5項(xiàng)檢查（踝反射、針刺痛覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué)）中任1項(xiàng)異常;無(wú)臨床癥狀者，5項(xiàng)檢查中任2項(xiàng)異常，臨床診斷為DPN。排除以下情況：其他病因引起的神經(jīng)病變，如頸腰椎病變（神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變）、腦梗死、格林-巴利綜合征;嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）等;藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對(duì)神經(jīng)的損傷。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進(jìn)行鑒別診斷，可以做神經(jīng)肌電圖檢查。

1.2.3 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2016年由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)頒布的《糖尿病周?chē)窠?jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南》[6]中辨證為氣虛血瘀證。主癥：肢軟無(wú)力，肢體麻木，肢體發(fā)涼，肢體疼痛。次癥：氣短乏力，神疲懶言。舌脈：舌質(zhì)淡暗或有瘀點(diǎn)，苔薄白，脈細(xì)澀。參照舌脈，具備2項(xiàng)或2項(xiàng)以上的主癥及1項(xiàng)或1項(xiàng)以上的次癥，結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn);②符合中醫(yī)氣虛血瘀證證候辨證標(biāo)準(zhǔn);③年齡在30～70歲之間，性別不限;④自愿作為受試對(duì)象并知情同意者。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①與上述納入標(biāo)準(zhǔn)不符者;②患者合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥（如糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷、感染、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足需要手術(shù)治療者）;③患有嚴(yán)重肝腎功能異常、心腦血管疾病、惡性腫瘤等危重疾病;④孕期、哺乳期婦女或準(zhǔn)備妊娠婦女;⑤有精神疾患或不能合作者;⑥有其他周?chē)窠?jīng)病，影響肌電圖結(jié)果者。

1.4 方法

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均于入院后次日清晨空腹抽靜脈血6 mL。其中3 mL采用x-20全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼公司）測(cè)定血清總血清總膽固醇、甘油三酯、糖化血紅蛋白。另外3 mL采用臺(tái)灣臺(tái)塑集團(tuán)全自動(dòng)分析儀測(cè)定C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平。試劑盒均由南京信帆生物技術(shù)有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4.2 神經(jīng)肌電圖檢查 采用瑞士產(chǎn)keypoint肌電誘發(fā)儀監(jiān)測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，檢測(cè)時(shí)環(huán)境溫度保持在22～26 ℃，皮膚溫度保持在32 ℃以上，使用表面電極記錄腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MCV）。

1.4.3 多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（tonto clinical system，TCSS）[7]評(píng)分 包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射、感覺(jué)功能檢查評(píng)分3部分。①神經(jīng)癥狀，包括下肢麻木、疼痛、針刺樣感覺(jué)、乏力、步態(tài)不穩(wěn)、上肢相似癥狀，正常計(jì)0分，異常則每項(xiàng)計(jì)1分;②神經(jīng)反射，包括踝反射、膝反射，為雙側(cè)計(jì)分，正常計(jì)0分，減弱計(jì)1分，消失計(jì)2分;③感覺(jué)功能檢查，包括右側(cè)跨趾痛覺(jué)、溫度覺(jué)、觸壓覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)，正常計(jì)0分，異常計(jì)1分?？偡譃?～19分，根據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以0～5分為無(wú)DPN，6～8分為輕度DPN，9～11分為中度DPN，12～19分為重度DPN。

1.5 觀察指標(biāo) 糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯。神經(jīng)肌電圖檢查：左側(cè)腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速率。多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究所得數(shù)據(jù)運(yùn)用Excel軟件進(jìn)行錄入，采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，除甘油三酯、CRP及同型半胱氨酸不符合正態(tài)分布，故采用中位數(shù)加減四分位數(shù)間間距表示以外，其他數(shù)據(jù)采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用多重線性回歸和Logistic回歸分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Logistic回歸分析 以TCSS評(píng)分為因變量，賦值1=輕度DPN，2=中度DPN，3=重度DPN，建立有序多分類(lèi)Logistic回歸模型?；t蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯為自變量?；貧w結(jié)果：同型半胱氨酸與DPN嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，見(jiàn)表1。

以腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度為因變量建立多重線性回歸模型。糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯為自變量。通過(guò)繪制學(xué)生化殘差與預(yù)測(cè)值的散點(diǎn)圖，判斷自變量與因變量存在線性關(guān)系，散點(diǎn)圖如圖1所示。回歸結(jié)果：回歸有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），多重回歸方程成立，見(jiàn)表2;多重線性回歸方程能概括腓總神經(jīng)MCV總變異的57.8%，擬合優(yōu)度較高，見(jiàn)表3;糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸對(duì)腓總神經(jīng)MCV的影響均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），兩者無(wú)明顯共線性且同型半胱氨酸的影響更大，見(jiàn)表4。

3 討論

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變以肢體麻木、疼痛、灼熱或其他異常感覺(jué)為主要表現(xiàn)，該病的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，但已知的是其并不是單一因素所致。近年來(lái)，廣泛認(rèn)為DPN是多因素作用的結(jié)果，包括代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激和免疫因素等。目前西醫(yī)已有許多研究證明氧化應(yīng)激、免疫炎性相關(guān)指標(biāo)、同型半胱氨酸等均與DPN的發(fā)生相關(guān)[8～11]，但從中醫(yī)角度的研究尚且較少。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)谥嗅t(yī)中并無(wú)對(duì)應(yīng)病名，但根據(jù)其癥狀表現(xiàn)，可屬“血痹”“脈痹”“消渴繼發(fā)痹癥”“痿癥”等范疇[12]。DPN的病機(jī)可分為虛、實(shí)兩大類(lèi)[13]。虛證主因消渴病日久，傷津耗氣。實(shí)證則因瘀血阻絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，筋脈失養(yǎng)，不通則痛，導(dǎo)致肢體以麻木、疼痛等癥狀。根據(jù)《糖尿病周?chē)窠?jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016年版）》[6]將DPN分為氣虛血瘀、陰虛血瘀、痰瘀阻絡(luò)、肝腎虧虛、陽(yáng)虛寒凝、濕熱阻絡(luò)六種證型，臨床中又以氣虛血瘀型最為常見(jiàn)。本研究以氣虛血瘀型DPN為觀察對(duì)象，探究DPN的危險(xiǎn)因素中與該證型更為密切相關(guān)的因素，并進(jìn)一步明確其與DPN病情輕重的相關(guān)性。

本研究分別以TCSS評(píng)分及腓總神經(jīng)MCV為因變量，探究其與糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯的關(guān)系。通過(guò)Logistic回歸發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸與TCSS評(píng)分成正相關(guān);通過(guò)多重線性回歸發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸及糖化血紅蛋白與神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān)，且同型半胱氨酸與其關(guān)系更為密切。而C反應(yīng)蛋白及血脂類(lèi)指標(biāo)與DPN無(wú)明顯相關(guān)性。以上結(jié)果充分證明糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸與DPN密切相關(guān)，且可反映病情輕重。

氣虛血瘀型DPN的主要癥狀有肢軟無(wú)力，肢體麻木，肢體發(fā)涼，肢體疼痛、氣短乏力，神疲懶言等。《靈樞·本臟》曰“脾脆則善病消癉易傷”，足見(jiàn)脾病在該病發(fā)生發(fā)展中的重要性。脾主四肢肌肉，若脾病，則肌肉痿廢不用，故見(jiàn)肢軟無(wú)力。若脾氣虧虛，則運(yùn)化失常，氣機(jī)升降失職，氣血精微不能輸注于四肢，使四肢遠(yuǎn)端失于溫煦濡養(yǎng)，故見(jiàn)肢體發(fā)涼，又因不榮則痛，亦見(jiàn)肢體疼痛。因經(jīng)絡(luò)具有運(yùn)行氣血、濡養(yǎng)全身的作用，病程日久者，遷延不愈，久病入絡(luò)，則氣血運(yùn)行不暢。氣為血之帥，氣能行血。氣虛則無(wú)力推動(dòng)血液在脈道中的運(yùn)行，使瘀滯脈絡(luò)，肢體麻木、疼痛等均為血瘀之癥。

同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，在代謝異常時(shí)，同型半胱氨酸會(huì)在細(xì)胞內(nèi)蓄積。一方面，高濃度的同型半胱氨酸可以直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，使神經(jīng)細(xì)胞功能受損[14];另一方面，該物質(zhì)通過(guò)破壞營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的毛細(xì)血管內(nèi)皮進(jìn)一步引起神經(jīng)細(xì)胞缺血受損。同型半胱氨酸進(jìn)入血液循環(huán)后，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，使血管基膜增厚，導(dǎo)致血管內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變和血管重構(gòu)。同時(shí)，該物質(zhì)亦可改變體內(nèi)凝血狀態(tài)平衡，使血液高凝，促發(fā)微血栓形成從而加重神經(jīng)組織缺血缺氧損傷。以上幾種機(jī)制均可導(dǎo)致肢體麻木、疼痛等神經(jīng)受損癥狀。

對(duì)于“瘀血”這一概念，中醫(yī)學(xué)將其概括為體內(nèi)運(yùn)行失常之血，包括凝滯內(nèi)結(jié)之血和離經(jīng)之血。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，這一概念與瘀血、血栓形成、血栓栓塞以及出血等均有密切相關(guān)性。氣虛血瘀型DPN之瘀血為氣虛無(wú)力推動(dòng)，而致絡(luò)脈瘀滯，屬凝滯內(nèi)結(jié)之血。同型半胱氨酸所引起的血流動(dòng)力學(xué)改變以及血管高凝、微血栓則對(duì)應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中瘀血、血栓形成的概念，與中醫(yī)凝滯內(nèi)結(jié)之瘀血相吻合。故本研究認(rèn)為從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，氣虛血瘀型DPN的病機(jī)與微血管病變有更高的相關(guān)性。對(duì)于早期2型糖尿病患者應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸，積極干預(yù)，從而預(yù)防DPN的發(fā)生與發(fā)展。

綜上，糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸與氣虛血瘀型DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可為臨床對(duì)DPN的早期診斷與治療提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]MIRANDA-MASSARI J R，GONZALEZ M J，JIMENEZ F J，et al.Metabolic correction in the management of diabetic peripheral neuropathy： Improving clinical results beyond symptom control[J].Curr Clin Pharmacol， 2011， 6（4）：260-273.

[2]SUN P C，KUO C D，CHI L Y，et al. Microcirculatory vasomotor changes are associated with severity of peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes[J].Diab Vasc Dis Res，2013，10（3）：270-276.

[3]SIOW Y L， AU-YEUNG K K， WOO C W，et al.Homocysteine stimulates phosphorylation of NADPH oxidase p47phox and p67phox subunits in monocytes viaprotein kinase C beta activation[J]. Biochem J， 2006， 398（1）： 73-82.

[4]BLUHER M，UNGER R，RASSOUL F，et al.Relation between glycaemic control，hyperinsulinaemia and plasma concentrations of soluble adhesion molecules in patients with impaired glucose tolerance or type Ⅱ diabetes[J].Diabetologia，2002，45（2）： 210-6.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中華糖尿病雜志志，2021，13（4）：315-409.

[6]方朝暉，吳以嶺，趙進(jìn)東.糖尿病周?chē)窠?jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016年版）[J].中醫(yī)雜志，2017，58（7）：625-630.

[7]BRIL V，PERKINS B A.Validation of the Toronto Clinical Scoffng Systmn for diabelic polY neuropathy[J].Diabetes Care，2002，25 （11）：2048-2052.

[8]TESFAYE S，SELVARAJAH D.Advances in the epidemiology， pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy 03[J].Diabetes Metab Res Rev，2012，28（1）：8-14.

[9]JACK M，WRIGHT D.Role of advanced glycation endproduets and glyoxalase I in diabetic peripheral sensory neuropathy[J]. Transl Res，2012，159（5）：355-365.

[10]ZHANG L，ZHAO H，BLAGG B S，et al.C-terminal heat shock protein 90 inhibitor decreases hyperglycemia-induced oxidative stress and improves mitochondrial bioenergeties in sensory neurons[J].J Pmteome Res，2012，11（4）：2581-2593.

[11]YAMAGISHI S，UEHARA K，OTSUKI S，et al.Differential influence of increased polyol pathway on protein kinase C expressions between endoneufial and epineufial tissues in diabetic mice[J].Journal of Neurochemistry，2010，87（2）：497-507.

[12]張琬琳， 黃生維，王淑美. 中醫(yī)內(nèi)治法治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（氣虛血瘀證）研究現(xiàn)狀[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘， 2019，19（99）： 105-113.

[13]佟洪靜. 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的中醫(yī)辨證論治[J].吉林中醫(yī)藥， 2017. 37（12）： 1200-1202.

[14]董燕燕，陳光亮.同型半胱氨酸血癥危害及致病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014，30（9）： 1205-1208.

（收稿日期：2021-10-22 編輯：徐 雯）