陳培 李洪輝 湯小康 丁建輝 葉貴生 唐成劍

【摘 要】 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)腎活血湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的臨床療效及安全性。方法：基于中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)手動(dòng)檢索相關(guān)期刊，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2021年7月。由兩名研究員篩選納入文獻(xiàn)、提取所需資料并評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入10篇文獻(xiàn)，共10項(xiàng)研究，1181例患者。Meta分析顯示，補(bǔ)腎活血湯所在研究組治療KOA在提高總有效率[OR=3.80，95%CI（2.53，5.72），Z=6.42，P<0.00001]、降低視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）[MD=-1.60，95%CI（-2.57，-0.63），P=0.001]、抑制白細(xì)胞介素-1（IL-1） [SMD=-1.34，95%CI（-2.21，-0.47），P=0.003]、減少不良反應(yīng)方面[OR=0.28，95%CI（0.09，0.88），P=0.03]明顯優(yōu)于對(duì)照組，但在改善Womac評(píng)分[MD=-0.65，95%CI（-3.43，2.13），Z=0.46，P=0.65]方面無(wú)明顯差異。結(jié)論：補(bǔ)腎活血湯可通過(guò)抑制白細(xì)胞介素-1（IL-1），提高總有效率，降低VAS評(píng)分，減少不良反應(yīng)等方面安全有效治療KOA，但考慮到本次納入文獻(xiàn)質(zhì)量及樣本量大小，本次結(jié)果有待進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】 補(bǔ)腎活血湯;膝骨關(guān)節(jié)炎;中醫(yī)藥;臨床療效;安全性;Meta分析

【中圖分類(lèi)號(hào)】R684.3 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2022）13-0095-06

Meta-analysis of Clinical Efficacy and Safety of BushenHuoxue Decoction in The Treatment of Knee Osteoarthritis

CHEN Pei1 LI Honghui2* TANG Xiaokang2 DING Jianhui2 YE Guisheng2 TANG Chengjian2

1.Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208，China;2.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410007，China

Abstract：Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Bushen Huoxue Decoction in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）.Method Manually search related journals based on Chinese and English databases. The search time is self-built until July 2021. After two researchers screened the included literature， extracted the required data， and evaluated the quality of the included literature， the Rev Man5.3 software was used for meta-analysis.Results A total of 10 literatures and 10 studies with 1181 patients were included. Meta-analysis showed that the treatment of KOA in the study group increased the total effective rate [OR=3.80， 95%CI （2.53， 5.72）， Z=6.42，P<0.00001]， and decreased the visual analog scale （VAS） [MD=-1.60，95%CI（-2.57， -0.63），P=0.001]， inhibition of interleukin-1 （IL-1）[SMD=-1.34，95%CI（-2.21，-0.47），P=0.003]， In terms of reducing adverse reactions [OR=0.28，95%CI （0.09， 0.88），P=0.03] was significantly better than the control group， but it improved the Womac score [MD=-0.65，95%CI （-3.43， 2.13），Z=0.46，P=0.65]， there is no significant difference.Conclusion Bushen Huoxue Decoction can safely and effectively treat KOA by inhibiting interleukin-1 （IL-1）， increasing the total effective rate， reducing the VAS score， and reducing adverse reactions. However， considering the quality of the included literature and sample size ， The results of this time are for further study.

Key words：Bushen Huoxue Decoction;Knee Osteoarthritis;Traditional Chinese Medicine;Clinical Efficacy;Safety;Meta-analysis

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種臨床常見(jiàn)的慢性、非炎癥性關(guān)節(jié)疾病，臨床主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)畸形及骨擦音等[1-3]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查[4]顯示KOA多發(fā)于中年以后人群，其中65歲以上膝痛人群患病率超50%，75歲以上膝痛人群患病率超80%，且本病發(fā)病趨勢(shì)日益年輕化。由于KOA的西醫(yī)病因至今仍未明確，故西醫(yī)尚無(wú)特效治療[5]。保守治療如KOA金字塔型的階梯化分級(jí)治療策略，是目前國(guó)內(nèi)外眾多KOA指南及專(zhuān)家共識(shí)首選治療方法[1-7]。階梯化分級(jí)治療中非甾體抗炎藥（nonsteroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs）及糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物在KOA藥物治療中有著重要地位[4]。但NSAIDs類(lèi)藥物長(zhǎng)期服用帶來(lái)的胃腸道副作用，反復(fù)使用激素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨等組織嚴(yán)重?fù)p害，發(fā)病人群既往有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病病史特殊性，加大臨床治療的難度及影響了患者戰(zhàn)勝疾病的信心。因此如何提高KOA治療效率、改善患者的生活質(zhì)量、縮短治療周期、降低不良反應(yīng)等一系列問(wèn)題是臨床亟需解決的。補(bǔ)腎活血湯出自清代趙竹泉著《傷科大成》，由補(bǔ)腎、活血類(lèi)中藥組成[8-9]，較多文獻(xiàn)報(bào)道了補(bǔ)腎活血湯配合常規(guī)方法在解決上述問(wèn)題的同時(shí)可安全有效的治療KOA。筆者檢索國(guó)內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫(kù)，均未見(jiàn)關(guān)于補(bǔ)腎活血湯治療KOA的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，故筆者擬用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)腎活血湯治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性，對(duì)臨床治療KOA提供循證醫(yī)學(xué)上的幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方、維普、PubMed NEW、Google scholar、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞為補(bǔ)腎活血、補(bǔ)腎活血方、補(bǔ)腎活血湯、膝骨關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)病;英文檢索題名或關(guān)鍵詞為bushenhuoxue、BSHX、knee osteoarthritis、KOA，通過(guò)連接詞組成檢索式。檢索時(shí)間范圍為自建庫(kù)到2021年7月1日。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入實(shí)驗(yàn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）;②研究對(duì)象：符合中西醫(yī)膝骨關(guān)節(jié)炎診斷;③干預(yù)內(nèi)容：研究組為補(bǔ)腎活血湯加對(duì)照組措施;④結(jié)局指標(biāo)：需至少含有以下指標(biāo)中一項(xiàng)：臨床治療總有效率、視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale/score，VAS）、西安大略湖和麥馬斯特大學(xué)（WOMAC）骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)法獲取全文者;②非RCT;③碩博畢業(yè)論文、名家醫(yī)案、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等;④數(shù)據(jù)或設(shè)計(jì)方面明顯缺陷等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究成員借助Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，如有不同意見(jiàn)經(jīng)彼此商榷后仍存在爭(zhēng)議可求助第三位研究成員協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本次研究借助RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件，假設(shè) P=0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。二分類(lèi)變量和計(jì)數(shù)資料分別使用比值比（OR）及相對(duì)危險(xiǎn)比（RR）為效應(yīng)指標(biāo);取95%CI，計(jì)量資料單位統(tǒng)一則使用均數(shù)差（MD），反之則用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）;卡方χ2檢驗(yàn)（α=0.1）配合I2值決定納入數(shù)據(jù)異質(zhì)性。當(dāng)P>0.05，I2<50%，納入數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型。反之，分析異質(zhì)性來(lái)源后采用亞組分析或敏感性分析，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型。使用RevMan5.3軟件繪制漏斗圖。

2 結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)189篇文獻(xiàn)，NOTE Express軟件去重后納入139篇，人工閱讀去重后納入134篇。閱讀標(biāo)題及摘要后，剩余30篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文，排除20篇文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)10篇，均為中文期刊文獻(xiàn)。具體文獻(xiàn)檢索流程如圖1所示。

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入文獻(xiàn)10篇[10-19]，均為2組隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，故實(shí)際納入10項(xiàng)研究。共計(jì)949例患者（試驗(yàn)組481例，對(duì)照組468例），納入文獻(xiàn)中最大樣本量120例，最小樣本量58例。見(jiàn)表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入10篇文獻(xiàn)[10-19]中4篇有具體的隨機(jī)方法，1篇就診先后順序分組，1篇就基礎(chǔ)信息配對(duì)分配，兩篇就隨機(jī)數(shù)字表發(fā)分配，其他未介紹具體隨機(jī)方法。因需湯劑服用方法，故無(wú)法限制盲法;納入文獻(xiàn)中無(wú)數(shù)據(jù)脫落和分配隱藏報(bào)道，選擇性報(bào)告及偏倚分析詳見(jiàn)表2、圖2。

2.3 文獻(xiàn)分析

2.3.1 總有效率 納入的10項(xiàng)研究[10-19]報(bào)告了總有效率;數(shù)據(jù)整合后先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.75，I2=0%），表明所納入的研究有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果研究組在總有效率方面療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.80，95%CI（2.53，5.72），Z=6.42，P<0.00001]。如圖3所示。

2.3.2 Womac評(píng)分 納入的3項(xiàng)研究[13， 15， 17]報(bào)告了Womac評(píng)分;數(shù)據(jù)整合后先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.0001，I2=91%），表明所納入的研究有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果研究組在Womac評(píng)分方面療效與對(duì)照組無(wú)明顯差異，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.65，95%CI（-3.43，2.13），Z=0.46，P=0.65]。如圖4所示。

2.3.3 VAS評(píng)分 納入的3項(xiàng)研究[15， 17， 19]報(bào)道了VAS評(píng)分;納入文獻(xiàn)異質(zhì)性（P<0.00001，I2=89%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如圖5示，[MD=-1.60，95%CI（-2.57，-0.63），P=0.001]，表明補(bǔ)腎活血湯研究組在降低VAS評(píng)分，緩解疼痛方面療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.4 白細(xì)胞介素-1（IL-1） 納入的3組研究[14， 18-19]報(bào)道了對(duì)白細(xì)胞介素-1（IL-1）的影響，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性（P<0.0001，I2=91%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如圖6示：[SMD=-1.34，95%CI（-2.21，-0.47），P=0.003]，表明研究組在降低白細(xì)胞介素-1方面遠(yuǎn)優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.5 不良反應(yīng) 納入的3組研究[12-13， 18]報(bào)道了不良反應(yīng)，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性（P=0.23，I2=31%），故采用固定效應(yīng)模型。如圖7示[OR=0.28，95%CI（0.09，0.88），P=0.03]，表明研究組在減少不良反應(yīng)方面情況優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.6 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析 將總有效率、VAS評(píng)分、IL-1、Womac評(píng)分、不良反應(yīng)五組結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，按序先后刪減納入文獻(xiàn)，森林圖方向及分析結(jié)果無(wú)明顯逆轉(zhuǎn)，研究結(jié)果可信。使用研究組與對(duì)照組的總有效率比較，經(jīng)RevMan 5.3軟件自動(dòng)生成發(fā)表偏倚評(píng)估漏斗圖（圖8）。漏斗圖可見(jiàn)左右兩側(cè)不對(duì)稱(chēng)，提示存在發(fā)表偏倚?？紤]發(fā)表偏倚可能與納入文獻(xiàn)樣本大小及納入文獻(xiàn)全陽(yáng)性結(jié)果相關(guān)。

3 討論

本次Meta分析納入10組研究。通過(guò)對(duì)研究組與對(duì)照組療效與安全性對(duì)比表明，補(bǔ)腎活血湯配合常規(guī)藥物可更安全有效的治療KOA，具體表現(xiàn)補(bǔ)腎活血湯治療KOA可提高治療總有效率、降低VAS評(píng)分、抑制IL-1炎癥因子、減少不良反應(yīng)等方面，但在改善Womac評(píng)分方面未見(jiàn)明顯差異。

膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA），查詢(xún)中醫(yī)古籍文獻(xiàn)無(wú)此病名，但現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者將本病歸于“痹病”之“骨痹”“膝痹”[20]，認(rèn)為肝腎虧虛及慢性勞損是導(dǎo)致本病發(fā)生發(fā)展的主要病因病機(jī)，治療以補(bǔ)益肝腎、活血化瘀為主[21]?！稄埵厢t(yī)通》曾言：“膝痛無(wú)有不因肝腎虛者”，認(rèn)為診治本病時(shí)因從整體出發(fā)重視補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)調(diào)了肝腎虧虛是本病的發(fā)病因素之一。王清任所著《醫(yī)林改錯(cuò)》中記載“痹癥亦是瘀血痹阻所致”，認(rèn)為治“痹”之要訣，在明白氣血，并進(jìn)一步提出“無(wú)論外感傷內(nèi)，所傷者無(wú)非氣血”。補(bǔ)腎活血湯出自清代趙竹泉（濂）著《傷科大成》，由補(bǔ)腎、活血類(lèi)中藥組成，可補(bǔ)腎強(qiáng)筋骨，亦可活血化瘀。現(xiàn)代研究表明補(bǔ)腎活血湯可抑制炎性因子[22-25]、減輕疼痛[8， 26-28]、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[23-24]、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度[25-28]、改善基質(zhì)代謝[26]、調(diào)節(jié)氧自由基[22]、降低骨內(nèi)壓[23]等作用，可有效針對(duì)性治療KOA。

結(jié)合本次Meta分析結(jié)果，借助主觀評(píng)價(jià)表及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可知曉補(bǔ)腎活血湯在配合常規(guī)藥物治療本病時(shí)，可通過(guò)抑制炎癥因子，降低VAS評(píng)分減輕疼痛等相關(guān)癥狀;改善WOMAC評(píng)分及關(guān)節(jié)活動(dòng)度，提高患者生活質(zhì)量;提高治療效率及減少不良反應(yīng)緩解了患者的家庭經(jīng)濟(jì)壓力及心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)給予了患者配合醫(yī)師戰(zhàn)勝疾病的信心。

本次分析局限性主要存在以下幾個(gè)方面：①本次納入文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，無(wú)外文文獻(xiàn)，研究范圍有所局限，且納入文獻(xiàn)研究樣本量較少;②發(fā)表偏倚可能與陰性結(jié)果文獻(xiàn)未納入相關(guān);③納入文獻(xiàn)用藥治療周期及病情嚴(yán)重情況不一;④較多納入研究缺少隨訪，難以評(píng)估遠(yuǎn)期療效。

綜上，補(bǔ)腎活血湯可安全有效的治療KOA，配合目前常用的治療方法可進(jìn)一步提高當(dāng)下治療的有效率，減輕不良反應(yīng)，縮短治療周期?？紤]到本次納入文獻(xiàn)數(shù)量較少、質(zhì)量評(píng)價(jià)較低，且結(jié)果存在發(fā)表偏倚致使本次研究結(jié)果存在一定限制，本次研究結(jié)果有待進(jìn)一步開(kāi)展基于多中心、大樣本的RCT研究。

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（收稿日期：2021-11-04 編輯：徐雯）