劉佳萍 劉樂

摘要：肺孢子菌肺炎（PCP）多見于先天性或獲得性免疫缺陷癥，該病起病急、進展迅速，若不及時治療病死率高。復方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP）為PCP一線治療藥物，但大劑量使用SMZ-TMP不良反應較多，耐藥率逐漸上升。文獻報道卡泊芬凈治療PCP療效確切，尤其是與SMZ-TMP聯(lián)合用藥時，起效快且能減少不良反應。藥師協(xié)助醫(yī)師擬定2例患者應用卡泊芬凈治療PCP的方案，進行用藥監(jiān)護，均治愈出院，體現(xiàn)藥師以藥學服務者參與藥物治療方案制定及用藥監(jiān)護過程的價值。

關鍵詞：肺孢子菌肺炎;復方磺胺甲噁唑;卡泊芬凈;藥師

肺孢子菌肺炎是感染肺孢子菌后引起的間質性漿細胞性肺炎，為呼吸系統(tǒng)機會性感染性疾病，以發(fā)熱、干咳和進行性呼吸困難為主要癥狀，病情進展迅速，病死率高達30%～50%[1]。 PCP的首選治療藥物為SMZ-TMP，大劑量用藥易發(fā)生不良反應，目前臨床已出現(xiàn)耐藥或療效不佳。二線治療藥物為阿托伐醌、戊烷瞇，臨床較少應用。近年來報道[2]卡泊芬凈治療PCP取得了良好療效，尤其是與SMZ-TMP聯(lián)合用藥，療效確切、起效快。本文介紹藥師參與2例PCP患者應用卡泊芬凈的治療詳細過程，全程參與藥物治療方案調整及用藥效果評估，監(jiān)護藥品不良反應，最終患者痊愈出院，體現(xiàn)藥師服務臨床的價值。

1案例一：腎移植術后PCP的患者藥物治療

1.1 病例資料

男性患者，26歲，體質量75 kg，2020年2月19日因“間斷發(fā)熱3 d”入院?；颊呗阅I臟病、尿毒癥2年，2019年11月于北京某醫(yī)院行左腎移植術，術后口服免疫抑制藥物他克莫司膠囊2.5 mg，1 d 2次;嗎替麥考酚酯片早1.0 g、晚0.75 g;強的松片10 mg，1 d 1次，至本次入院。入院前3 d，患者發(fā)熱，體溫37.9 ℃，曾口服解熱鎮(zhèn)痛藥及中成藥治療，體溫降至正常后再次升高，就診于發(fā)熱門診，以“發(fā)熱待查”收入風濕免疫科治療。既往有高血壓，并口服降壓藥進行控制，否認藥物過敏史。入院查體：體溫37.5 ℃，脈搏108次/min，呼吸20次/min，血壓119/89 mmHg，一般情況可，輕咳，雙肺呼吸音粗。臨床診斷：有肺部陰影，①巨細胞病毒性肺炎、卡氏肺孢子菌肺炎;②慢性腎臟病左腎移植術后;③高血壓病3級，極高危;④藥物性肝損害。

1.2 主要診療經過

入院第1 d，患者發(fā)熱、咳嗽，血白細胞、CRP均較高，胸部CT雙肺彌漫性磨玻璃影、左肺上葉為著，醫(yī)生考慮患者為免疫抑制狀態(tài)，肺部陰影高度懷疑巨細胞病毒肺炎（CMV）、PCP和細菌感染，患者合并低氧血癥病情較重，予以SMZ-TMP2片（0.96g）口服，3次/d;更昔洛韋0.25 g靜滴，1次/d;哌拉西林他唑巴坦靜滴4.5g，1次/12 h;甲潑尼龍靜滴160 mg，1次/d;停用嗎替麥考酚酯片;他克莫司膠囊減量至1.5mg，1次/d。入院第2天，患者發(fā)熱，體溫37.8℃，心率快、呼吸困難加重轉入ICU。入院第3天，患者發(fā)熱、心率快、輕咳，血WBC14.86×109 /L、PCT1.85 ng/ml，醫(yī)師提出在SMZ-TMP基礎上聯(lián)合卡泊芬凈靜滴治療PCP;藥師查閱參考文獻及相關指南明確卡泊芬凈用藥有效性的循證證據(jù)，協(xié)助制定卡泊芬凈的藥物劑量。當前治療方案用至入院第6天，患者體溫正常、雙肺彌漫磨玻璃影較前明顯減少，肺部滲出明顯吸收，呼吸音仍弱，偶有心率快，對癥處理后心率恢復正常。入院第13 d，考慮患者感染好轉，停用哌拉西林他唑巴坦和卡泊芬凈，余下治療方案不變。入院第15 d，宏基因二代測序（采用高通量測序對樣本中微生物核酸序列進行分析鑒定）全血標本檢測匯報：耶氏肺孢子菌、人類β皰疹病毒5型（CMV）、鮑曼不動桿菌，患者PCP、CMV明確診斷，停用更昔洛韋和甲強龍。繼續(xù)口服SMZ-TMP治療，入院第22 d患者無發(fā)熱、生命體征平穩(wěn)、炎癥指標均下降至正常范圍內、胸部CT示磨玻璃影消失，患者痊愈出院，隨訪患者一直病情平穩(wěn)。

2案例二：尿崩癥肉芽腫血管炎PCP治療

2.1 病例資料

男性患者，50歲，體質量65 kg，2020年2月23日因“口干、多飲、多尿6月余，發(fā)熱5 d余”住院治療?；颊?個月前出現(xiàn)口干、多飲、多尿癥狀，偶有活動后氣短。2019年9月診斷尿崩癥，口服去氨加壓素治療。2019年10月就診于北京某醫(yī)院診斷中樞性尿崩、肉芽腫性血管炎可能性大，口服去氨加壓素、嗎替麥考酚酯、甲潑尼龍至本次入院。5 d前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳黃色膿痰，間斷性發(fā)熱，體溫最高為39.0 ℃，口服青霉素片、頭孢克肟膠囊、阿奇霉素片無明顯效果，就診于發(fā)熱門診，完善相關檢查后收入病房住院治療。支氣管擴張2年余病史，有磺胺類藥物過敏史。

入院體格檢查：體溫37.3℃，脈搏116次/min，呼吸22次/min，血壓123/78 mmHg，一般狀況差，重度呼吸困難，炎癥指標正常，胸部CT左肺部分支氣管擴張，雙肺磨玻璃影。初步診斷：①中樞性尿崩癥、肉芽腫性多血管炎;②支氣管擴張癥;③肺部感染、巨細胞病毒性肺炎、卡氏肺孢子菌肺炎;④免疫球蛋白低下。

2.2 主要治療經過

患者入院后一般狀態(tài)差，持續(xù)性高熱、咳嗽咳痰且痰中帶血絲、呼吸困難、心率110～140次/min，呼吸25～40次/min，低氧血癥，患者長期應用免疫抑制藥，結合癥狀體征及肺CT，高度懷疑PCP、CMV合并細菌感染，予以頭孢哌酮舒巴坦3.0g靜滴，8h1次。因患者既往應用磺胺類藥物后全身皮疹伴隨脫屑，未給予SMZ-TMP治療，免疫抑制藥物遵循原有方案用藥。入院第2天，患者仍舊持續(xù)性高熱，重度呼吸困難，不能平臥，請藥師會診考慮患者免疫抑制狀態(tài)合并高熱，病情較，重但致病菌不明確。建議美羅培南1.0 g（1次/12 h）聯(lián)合莫西沙星0.4 g，1次/d抗細菌治療、更昔洛韋0.25 g（1次/12 h）靜滴治療CMV。入院第4天（會診方案用藥2天），患者體溫37.5℃、但仍呼吸困難、心率及呼吸快，轉入ICU加強監(jiān)護治療。入院第6天，患者呼吸困難好轉，炎癥指標下降，痰培養(yǎng)為銅綠假單胞菌，醫(yī)師根據(jù)藥敏實驗結果繼續(xù)莫西沙星治療，停用美羅培南，藥師建議予以克林霉素和卡泊芬凈聯(lián)合治療PCP。入院第11天，患者癥狀明顯好轉，呼吸平穩(wěn)，宏基因二代測序全血標本檢測回報鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、耶氏肺孢子菌屬，明確診斷PCP。入院第13天，CT示雙肺上葉多發(fā)磨玻璃影影較前范圍增大、密度增高，右肺下葉大片狀磨玻璃影較前消失，醫(yī)師考慮更昔洛韋對患者肝損傷影響明顯，降低劑量至0.345 g，1次/d靜脈滴注。入院第16天，停用莫西沙星。入院第20天，CT示雙肺上葉多發(fā)磨玻璃影較前范圍縮小。入院第22天，患者無明顯呼吸困難，更昔洛韋治療已足療程，藥師建議停用。入院第31天，患者一般狀態(tài)好，加大活動量后無明顯呼吸困難，肺CT提示磨玻璃影消失，患者治愈出院。

3討論

3.1 卡泊芬凈治療PCP的循證證據(jù)評估

根據(jù)卡泊芬凈藥品說明書適應癥提示，兩例患者靜脈使用卡泊芬凈治療PCP為超說明書用藥，但在我院無相關病例驗證其有效性和安全性，主治醫(yī)生首次咨詢藥師用藥是否合理。藥師查閱藥品說明書及相關中英文文獻，卡泊芬凈屬于棘白霉素類抗真菌藥，是維持真菌細胞的正常結構和功能的真菌β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶抑制劑。肺孢子菌經分子生物學技術證實屬于真菌，引起人類感染的稱為耶氏肺孢子菌。因此判斷卡泊芬凈用于治療真菌屬性的肺孢子菌有藥理學及微生物證據(jù)支持，具備臨床應用的理論基礎。文獻報道[3～4] ，卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP或克林霉素治療PCP具有很好的療效。治療療程長短主要依據(jù)患者基礎疾病的嚴重程度以及臨床癥狀的改善情況，通常7～14 d [5]。藥師依據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)告知醫(yī)生卡泊芬凈治療PCP的方案可行，且在本文報道的兩個病例中取得良好的效果。

3.2 PCP治療方案的選擇

PCP可發(fā)生在各類免疫抑制，如有免疫抑制基礎疾病或長期應用免疫抑制藥物的患者中，表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難。當胸部影像存在磨玻璃密度影時，應高度警惕發(fā)生PCP的可能性。臨床疑診PCP的患者需搶先治療，SMZ-TMP是治療的一線藥物，但往往需要持續(xù)至少7～10 d才會有明顯的療效，且需要維持治療至少3周。但在該治療時間窗內，患者癥狀如得不到顯著改善，可能會危及生命。因此應用卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP治療PCP是較好的用藥方案，可以提高PCP治療效果。病例1中，患者在腎移植術后長期服用免疫抑制藥物出現(xiàn)PCP，SMZ-TMP聯(lián)合卡泊芬凈搶先治療11 d后，繼續(xù)單用SMZ-TMP9 d，癥狀體征、胸部CT改變明顯;經宏基因二代測序檢測確診斷為PCP，患者治療效果較好，未發(fā)生藥品不良反應，證實SMZ-TMP聯(lián)合卡泊芬凈治療PCP安全有效。病例2中，患者有血管炎和尿崩癥應用免疫抑制劑藥物病史，既往磺胺類藥物過敏，表現(xiàn)全身皮疹伴脫屑，入院3 d后臨床感染癥狀及體征未改善，第4 d經藥師會診建議卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素，治療29 d后呼吸困難漸漸緩解，胸部CT磨玻璃影消失，臨床癥狀明顯改善;經宏基因二代測序微生物鑒定結果明確診斷為PCP，最終治愈出院，證實SMZ-TMP不耐受者應用卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素治療PCP安全有效。

4小結

PCP患者病情進展急速，常合并呼吸衰竭，早期給予有效的治療藥物可明顯降低死亡率。SMZ-TMP是PCP的一線治療藥物，但其單藥治療起效慢，易出現(xiàn)不良反應。因此對于PCP的藥物治療方案中，可考慮應用卡泊芬凈聯(lián)合SMZ-TMP治療;在應用SMZ-TMP禁忌的患者中，可考慮應用克林霉素聯(lián)合卡泊芬凈治療。本文中2例應用卡泊芬凈治療PCP的案例均取得較好的臨床治療效果，痊愈出院。其中，藥師通過會診與提供用藥建議，協(xié)助臨床醫(yī)師制定藥物治療方案、對藥物治療過程進行密切的用藥監(jiān)護，以患者為中心提供安全用藥服務，體現(xiàn)了藥師以藥學專業(yè)技術人員參與臨床藥物治療的價值。

參考文獻

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