吳麗麗 邱志偉 李瑩瑩 張宇軒 鄭志煌 付長(zhǎng)龍

【摘 要】 中藥復(fù)方以及中藥單體可調(diào)控類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA）分子的表達(dá)水平，進(jìn)而延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)程?；谥嗅t(yī)藥辨證論治，從祛風(fēng)通絡(luò)、溫經(jīng)散寒、健脾除濕、補(bǔ)益肝腎角度，探討中藥復(fù)方以及中藥單體調(diào)節(jié)關(guān)聯(lián)LncRNA治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分子作用機(jī)制，為中醫(yī)藥防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供新的途徑與方法。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;中醫(yī)藥;LncRNA;作用機(jī)制;研究進(jìn)展;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性關(guān)節(jié)滑膜炎癥性疾病，常伴有炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、軟骨和骨組織的破壞等[1-2]。隨著社會(huì)老齡化的發(fā)展，RA患者越來(lái)越多，我國(guó)RA的發(fā)病率約為0.4%，總患病人數(shù)約達(dá)500萬(wàn)[3]。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，《素問(wèn)·痹論篇》有言：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹?！惫手嗅t(yī)藥主要通過(guò)祛風(fēng)通絡(luò)、溫經(jīng)散寒、健脾除濕、補(bǔ)益肝腎等法治療RA[4]。隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)代中醫(yī)主要通過(guò)中藥復(fù)方和中藥單體治療疾病[5]。中藥復(fù)方是指由一味以上的藥物組成，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，與“證”相結(jié)合，分為“君、臣、佐、使”，配伍力求藥味精簡(jiǎn)、療效顯著的藥方，近年多用藥理學(xué)方法闡述復(fù)方作用的原理，但因成分復(fù)雜，研究難度頗大[6-7]。中藥單體是從中藥中提取的具有確切療效的化合物，具有靶向清晰、目標(biāo)精準(zhǔn)、機(jī)制易明的特點(diǎn)[8-9]。

基因表達(dá)與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)是RA形成的關(guān)鍵因素之一[10]。LncRNA是長(zhǎng)度 ﹥200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，是近年來(lái)的熱門研究點(diǎn)[11]。隨著現(xiàn)代基因組學(xué)、生物信息學(xué)的發(fā)展及相關(guān)檢測(cè)技術(shù)的逐漸成熟，大量研究表明，LncRNA可能在先天免疫系統(tǒng)以及炎癥基因表達(dá)中發(fā)揮重要作用，使其成為治療RA的重要靶點(diǎn)之一[12]。近年來(lái)中醫(yī)藥治療RA逐漸得到認(rèn)可，本文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，從祛風(fēng)通絡(luò)、溫經(jīng)散寒、健脾除濕、補(bǔ)益肝腎角度，對(duì)近年來(lái)中藥復(fù)方以及中藥單體通過(guò)調(diào)控LncRNA治療RA作用機(jī)制的研究進(jìn)行綜述，以期為現(xiàn)代中醫(yī)藥防治RA提供新途徑。

1 祛風(fēng)通絡(luò)法

祛風(fēng)通絡(luò)法適用于風(fēng)濕阻絡(luò)型RA，“風(fēng)痹”多是由于元?dú)獠怀?，或是疾病后造成體質(zhì)虛弱、抵抗力下降，或是饑餓、疲勞，以致風(fēng)邪入體且游行經(jīng)絡(luò)血脈，致疼痛部位游走不定，稱“行痹”，同時(shí)患者經(jīng)絡(luò)不通，氣血運(yùn)行受阻[13]。研究表明蒼膝通痹膠囊、雷公藤有效成分提取物、中藥單體槲皮素可以通過(guò)調(diào)控LncRNA防治RA。

1.1 蒼膝通痹膠囊 蒼膝通痹膠囊由獨(dú)活、威靈仙、蒼術(shù)等9味中藥組成，具有祛風(fēng)止痛、活血通絡(luò)、補(bǔ)益肝腎等功效，研究表明，其可靶向LncRNA HOTAIR介導(dǎo)調(diào)控p38MAPK信號(hào)通路，使關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞p38、p-p38、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）表達(dá)下降[14]。p38MAPK信號(hào)通路是RA成纖維樣滑膜細(xì)胞（RA-FLS）炎癥反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一，可以被細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1激活，活化后又可使促炎因子、MMPs和信號(hào)酶在關(guān)節(jié)滑膜中過(guò)表達(dá)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)展[15]。因此，蒼膝通痹膠囊可能通過(guò)調(diào)控LncRNA HOTAIR抑制關(guān)節(jié)滑膜炎癥反應(yīng)緩解RA癥狀。

1.2 雷公藤有效成分提取物 雷公藤為復(fù)方雷公藤酒的君藥，配伍生川烏、生草烏、杜仲等，可祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、舒筋活絡(luò)、消腫止痛，用于風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)疼痛等，常與其他藥物合用，效力大且用途廣[16]。雷公藤又名菜蟲(chóng)草、紅藥、水莽草等，具有祛風(fēng)除濕、活血止痛之功效，是臨床上最早的治療RA有肯定療效的藥物之一[17]。雷公藤多苷片則是從雷公藤根部提取的總苷，由多種有效成分共同發(fā)揮抗炎與抑制免疫調(diào)節(jié)功效，療效確切，適用于治療RA，而雷公藤內(nèi)酯醇是主要的活性成分[18]。

1.2.1 雷公藤多苷 ZHANG等[19]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)雷公藤多苷治療的膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠中的IgG a、IL-6和TNF-α水平顯著降低，改善CIA小鼠膝關(guān)節(jié)的組織結(jié)構(gòu)，防止骨破壞，血清中ENST00000494760下降，miR-654-5p上升，C1QC下降。根據(jù)RNA表達(dá)譜、LncRNA-mRNA共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)和ceRNA網(wǎng)絡(luò)，生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)ENST00000494760-miR-654-5p-C1QC軸是RA患者對(duì)雷公藤多苷片反應(yīng)的候選生物標(biāo)志物。

1.2.2 雷公藤內(nèi)酯 LncRNA RP11-83J16.1可促進(jìn)RA-FLS的增殖、侵襲和炎癥反應(yīng)[20]。PIAO等[21]研究證明，雷公藤內(nèi)酯可抑制RA-FLS的活性，降低TNF-α、IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-9水平，失活LncRNA RP11-83J16.1、URI1信號(hào)和β-catenin信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡;而LncRNA RP11-83J16.1過(guò)表達(dá)，逆轉(zhuǎn)了雷公藤內(nèi)酯的效果。WEN等[22]

研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA ENST000006198在患者外周血單個(gè)核細(xì)胞、RA-FLS中的表達(dá)顯著增加，且與紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）和DAS28水平呈正相關(guān)。ENS的過(guò)表達(dá)增加了Fas、Fasl、Caspase-3、Caspase-8和促凋亡因子Bax的表達(dá)。RA-FLS中，促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8，抗炎因子IL-4、IL-10顯著降低，故ENS可能通過(guò)調(diào)節(jié)RA-FLS的凋亡和炎癥反應(yīng)參與RA的發(fā)生、發(fā)展。

1.2.3 （5R）-5-羥基雷公藤甲素 p53是一種腫瘤抑制基因，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中具有重要調(diào)節(jié)作用[23]。（5R）-5-羥基雷公藤甲素（LLDT-8）是一種新型雷公藤內(nèi)酯類衍生物，ZHOU等[24]通過(guò)微陣列分析，LLDT-8上調(diào)RA-FLS中LncRNA WAKMAR的表達(dá)，抑制miR-4478的表達(dá)并阻止miR-4478與靶基因EF1之間的相互作用，EF1激活p53轉(zhuǎn)錄，即miR-4478抑制EF1與p53，促進(jìn)RA-FLS的腫瘤樣表型?？傊?，LLDT-8通過(guò)LncRNA WAKMAR/miR-4478/EF1/p53軸抑制RA-FLS的增殖和侵襲。

1.3 槲皮素 槲皮素是一種黃酮類化合物，具有多種生物活性，如抗炎、抗氧化和關(guān)節(jié)滑膜組織增殖抑制等，可用于治療RA[25-26]。PAN等[27]

研究證明，槲皮素可以上調(diào)RA-FLS LncRNA MALAT1的表達(dá)，MALAT1可增強(qiáng)Caspase-3和Caspase-9的表達(dá)，以及抑制PI3K/AKT通路，以促進(jìn)RA-FLS凋亡。

2 溫經(jīng)散寒法

溫經(jīng)散寒法適用于寒濕阻絡(luò)型RA，“寒痹”是因?yàn)闋I(yíng)氣不足，或衛(wèi)外之陽(yáng)不固，或淋雨受寒吹風(fēng)，以致寒邪入體，其癥主要為遇寒疼痛更甚，稱為“痛痹”[28-29]。目前研究發(fā)現(xiàn)，能夠溫經(jīng)散寒、除濕止痛的中藥復(fù)方烏頭湯、黃芪總皂苷可以通過(guò)調(diào)控LncRNA緩解RA癥狀。

2.1 烏頭湯 烏頭湯始載于張仲景《金匱要略》，以川烏為君藥，輔以麻黃、黃芪、白芍等，可溫經(jīng)散寒、除濕宣痹，是散寒除濕治法的代表藥，臨床上廣泛用于治療RA[30-31]。烏頭湯通過(guò)刺激Ahr介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄以增加LncRNA LOC1019810的表達(dá)，LncRNA LOC1019810將HDAC1募集到組蛋白3蛋白上，使該蛋白去乙?；?，進(jìn)一步抑制SHC1基因的表達(dá)，通過(guò)抑制SHC1的表達(dá)，IL-1β對(duì)軟骨細(xì)胞的有害影響被減弱[32]。

2.2 黃芪總皂苷 黃芪最早記載于《馬王堆帛書五十二病方》，具有益氣固表、補(bǔ)氣養(yǎng)血的功效，防己黃芪湯、黃芪續(xù)斷酒都是治療痹證的中醫(yī)經(jīng)典古方[33]。黃芪總皂苷是黃芪中的四大類化合物黃芪皂苷、異黃芪皂苷、乙?；S芪皂苷和大豆皂苷的統(tǒng)稱，具有抗炎、抗應(yīng)激、預(yù)防神經(jīng)退行性疾病以及增強(qiáng)機(jī)體免疫力等藥理作用，可用于治療RA[34-35]。JIANG等[36]采用微陣列分析技術(shù)，得到MRAK01530、MRAK1368、MRAK003448和XR_006457共4個(gè)LncRNAs，可作為黃芪總皂苷治療RA的潛在治療靶點(diǎn)。

3 健脾除濕法

健脾除濕法適用于脾虛濕盛型RA，脾運(yùn)化水液，內(nèi)濕由脾而生，濕聚成痰，留于關(guān)節(jié)，導(dǎo)致經(jīng)脈氣血痹阻不通，不通則痛，故脾虛運(yùn)化無(wú)源是RA發(fā)生的關(guān)鍵[37]。目前有研究證明，具有健脾化濕、通絡(luò)除痹功效的中藥復(fù)方新風(fēng)膠囊可以通過(guò)調(diào)控相關(guān)LncRNA治療RA。

復(fù)方制劑新風(fēng)膠囊由黃芪、雷公藤、薏苡仁、蜈蚣配伍而成，是健脾化濕通絡(luò)方的代表方之一，研究表明其能夠顯著改善RA關(guān)節(jié)癥狀，減少關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、緩解晨僵等，對(duì)改善握力有較好的療效，且不良反應(yīng)少、安全性高[38-39]。WEN等[40]發(fā)現(xiàn)，RA患者口服新風(fēng)膠囊治療后，患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中LncRNA MAPKAPK5-AS1表達(dá)升高，而ESR、CRP、RF、抗CCP抗體和脾虛濕盛證證候積分下降;在實(shí)驗(yàn)中用新風(fēng)膠囊含藥血清處理經(jīng)構(gòu)建的RA-FLS細(xì)胞后，MAPKAPK5-AS1 RNA表達(dá)升高，促炎因子IL-17表達(dá)升高且抑炎因子IL-4表達(dá)降低，同時(shí)，促凋亡蛋白Bax表達(dá)升高且抑凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)降低。該研究證實(shí)新風(fēng)膠囊可以通過(guò)上調(diào)LncRNA MAPKAPK5-AS1，從而抑制RA細(xì)胞炎癥反應(yīng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，有效緩解RA癥狀。

4 補(bǔ)益肝腎法

補(bǔ)益肝腎法適用于肝腎兩虛型RA，腎主藏精，肝主藏血，精血充養(yǎng)筋骨，肝腎虛損則筋骨失養(yǎng)，筋骨關(guān)節(jié)則為痹證病變部位[41]。研究表明，能夠溫經(jīng)散寒、除濕止痛、補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)筋壯骨的中藥復(fù)方化瘀強(qiáng)腎通痹方以及可在肝腎陰虛中用以養(yǎng)血通絡(luò)的紫草與丹參的提取物（紫草素、丹參酮ⅡA）可以通過(guò)調(diào)控LncRNA防治RA。

4.1 化瘀強(qiáng)腎通痹方 中藥復(fù)方化瘀強(qiáng)腎通痹方以穿山龍、丹參為君藥，另有黃芪、白芍、杜仲等藥，有補(bǔ)腎強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)除濕、通痹溫中之功效，在治療RA方面有確切療效[42]。WANG等[43]利用基因芯片技術(shù)，通過(guò)微陣列分析發(fā)現(xiàn)RA患者LncRNA uc.477上調(diào)，干擾pri-miR-19b的加工，使其產(chǎn)生成熟型，從而發(fā)揮促炎作用。中藥復(fù)方化瘀強(qiáng)腎通痹方可以下調(diào)RA-FLS和CIA小鼠模型中LncRNA uc.477水平，從而減輕LncRNA uc.477對(duì)pri-miR-19b的抑制，使miR-19b表達(dá)升高，抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17A和IL-3的釋放，減輕RA癥狀。

4.2 紫草素 紫草具有清熱解毒、透疹消斑之效，主治麻疹、丹毒、癰腫瘡毒等[44]。紫草素是從紫草根部提取的一類萘醌類色素，是紫草的主要免疫活性成分，實(shí)驗(yàn)證明紫草素具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、鎮(zhèn)痛、改善軟骨和骨組織結(jié)構(gòu)的功能[45]。YANG等[46]研究發(fā)現(xiàn)，紫草素可顯著增強(qiáng)小鼠RA-FLS中LncRNA NR04118和SOCS3表達(dá)，并且抑制IL-6、IL-8和MMPs的分泌和表達(dá)。干擾LncRNA NR04118的表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)紫草素對(duì)SOCS3、IL-6、IL-8和MMPs表達(dá)水平的調(diào)節(jié)?？傊?，紫草素通過(guò)LncRNA NR04118抑制RA-FLS的炎癥反應(yīng)。

4.3 丹參酮ⅡA 丹參最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其根部入藥，有活血祛斑、安神寧心的作用[47]。丹參酮ⅡA是從丹參中提取的一種脂溶性二萜類化合物，可抑制滑膜炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)軟骨的損失，減輕或延緩RA的進(jìn)展[48]。LI等[49]用丹參酮ⅡA處理RA-FLS后，LncRNA GAS5表達(dá)顯著上調(diào)，RA-FLS活性降低，凋亡率上升;而敲除GAS5基因會(huì)使RA-FLS細(xì)胞中Caspase-3和Caspase-9表達(dá)下調(diào)，同時(shí)激活PI3K/AKT信號(hào)通路，提示丹參酮ⅡA通過(guò)上調(diào)LncRNA GAS5，增強(qiáng)Caspase-3和Caspase-9的表達(dá)，抑制PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)RA-FLS的凋亡。

5 小結(jié)與展望

目前，關(guān)于LncRNA的研究仍在萌芽階段，LncRNA可通過(guò)多通路調(diào)控細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、分化、凋亡、炎癥反應(yīng)、氧化反應(yīng)等生物學(xué)過(guò)程。近年來(lái)中醫(yī)藥治療RA的療效逐漸得到認(rèn)可，而LncRNA與RA滑膜細(xì)胞的增殖和凋亡、持續(xù)炎癥反應(yīng)、骨與軟骨的破壞密切相關(guān)，研究中醫(yī)藥介導(dǎo)LncRNA調(diào)控人體各種細(xì)胞反應(yīng)防治RA的具體機(jī)制，可達(dá)到靶向治療的效果。而進(jìn)一步研究針對(duì)性強(qiáng)的治療RA的LncRNA生物標(biāo)志物，具有重要價(jià)值和意義。但是目前大多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖倦S機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)中藥藥理活性篩選，提純有效成分或有效成分群，或進(jìn)一步優(yōu)化結(jié)構(gòu)以提高藥效，為臨床用藥與診治RA提供新的方向。

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收稿日期：2022-01-28;修回日期：2022-03-06