陸遜 王敬 張雯雯 陳希罕

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）為妊娠期常見并發(fā)癥之一。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查［1］發(fā)現(xiàn)，孕婦妊娠期間發(fā)生糖代謝異常幾率約為1.00%～14.00%，會(huì)隨著病情發(fā)展，影響妊娠結(jié)局。GDM 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其中胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常參與了GDM 的發(fā)生發(fā)展。有研究［2］顯示，血清小而密低密度脂蛋白膽固醇（small dense low density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C）與脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗有關(guān)。也有研究［3］表示，在胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常過程中糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）具有重要作用。但目前關(guān)于sdLDL-C、Hba1c 與血脂、胰島素抵抗關(guān)系的研究報(bào)道較少，尚不了解它們之間的關(guān)系和具體作用機(jī)制。據(jù)此，本研究選取87 例GDM 患者與43例正常孕婦的臨床資料進(jìn)行研究，旨在探討GDM患者血清sdLDL-C、Hba1c 水平與血脂和胰島素抵抗的關(guān)系，以期為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

分析2018年1月至2020年12月北京市朝陽區(qū)婦幼保健院診治的87 例GDM 患者與43 例正常孕婦的臨床資料，其中GDM 患者設(shè)立為觀察組，正常孕婦設(shè)立為對(duì)照組。GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合“妊娠合并糖尿病--臨床實(shí)踐指南（第2 版）”［4］中關(guān)于GDM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并兩次及以上空腹血糖（Fasting blood glucose，F(xiàn)PG）≥5.1 mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡25～35 歲；②孕周24～32 周；③臨床資料完整；④單胎。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并妊娠期高血壓；②既往存在流產(chǎn)史；③伴有嚴(yán)重心功能不全；④既往存在糖尿病史。本研究對(duì)既往的臨床資料進(jìn)行研究，故豁免患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查內(nèi)容及其方法

設(shè)計(jì)統(tǒng)一的病例調(diào)查表，由專業(yè)醫(yī)師收集GDM 患者與正常孕婦的臨床資料，包括年齡、孕周、孕前體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、FBG、餐后2 h 血糖（2h-postprandial plasma glucose，2hPG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、sdLDL-C、HbA1c、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-HOMAinsulin resistance index，HOMA-IR）。

1.2.2 標(biāo)本采集和檢測方法

于受試者孕24～32 周采集清晨空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，取上清液待檢，采用日立7600-020 型全自動(dòng)生化分析儀測定TG（試劑盒由上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供，批號(hào)：20110811）、TC（浙江東方基因生物制品有限公司生產(chǎn)，批號(hào)2400057）、HDL-C（試劑盒由上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供，批號(hào)：20110815）、LDL-C（試劑盒由上海復(fù)星長征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供，批號(hào)：20110912）、FBG（四川邁克科技股份有限責(zé)任公司，批號(hào)：0605061）、2hPG（四川邁克科技股份有限責(zé)任公司，批號(hào)：0605061）；采用AU5800 生化分析儀（Beeckman 公司生產(chǎn)）測定sdLDL-C（試劑盒為伊普諾康公司生產(chǎn)的配套試劑盒，批號(hào)：2018090401）；采用HLC-723G8 型號(hào)全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀［日本東曹株式會(huì)社（TOSOH CORPORATION）生產(chǎn)］測定HbA1c（試劑盒由北京九強(qiáng)公司提供，批號(hào)：20111127）；采用Cobase601 型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀（瑞士羅氏）測定FINS（試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)，批號(hào)：051020）；采用穩(wěn)定模型計(jì)算HOMA-IR，其公式HOMA-IR =（FINS×FBG）÷22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件分析；計(jì)量資料用（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；sdLDL-C、Hba1c 與血脂、胰島素抵抗的關(guān)系采用分層回歸模型分析；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組在年齡、孕周、BMI 等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組的FPG、2hPG、FINS、sdLDL-C、Hba1c、TG、TC、HDL-C、HOMA-IR高于對(duì)照組，而LDL-C 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（）Table 1 Comparison of general information between the two groups（±s）

表1 兩組一般資料比較（）Table 1 Comparison of general information between the two groups（±s）

指標(biāo)年齡（歲）孕周（周）BMI（kg/m2）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）FINS（MIU/L）sdLDL-C（mmol/L）Hba1c（%）TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/）L HOMA-IR觀察組（n=87）27.96±3.52 28.12±2.65 28.52±2.45 5.49±1.25 10.05±2.36 25.62±4.65 1.28±0.25 9.28±1.65 2.45±0.55 5.51±1.62 1.35±0.25 2.56±0.36 4.92±1.45對(duì)照組（n=43）27.88±3.61 28.08±2.71 28.47±2.51 4.65±1.01 7.36±1.88 11.92±2.11 1.07±0.14 5.24±1.15 1.94±0.23 4.93±1.03 1.09±0.14 3.11±0.54 1.92±0.21 t 值0.121 0.080 0.109 3.830 6.518 18.380 5.119 14.406 5.825 2.141 6.338 6.902 13.472 P 值0.904 0.936 0.914＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.034＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 血清sdLDL-C 與血脂和胰島素抵抗的分層回歸分析

TG、HDL-C 會(huì)對(duì)sdLDL-C 產(chǎn)生顯著的正向影響關(guān)系（P＜0.05）；TC、LDL-C 未對(duì)sdLDL-C 產(chǎn)生影響關(guān)系（P＞0.05）；針對(duì)模型2，其在模型1 的基礎(chǔ)上加入“HOMA-IR”后，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 血清sdLDL-C 與血脂和胰島素抵抗的分層回歸分析Table 2 Hierarchical regression analysis of serum sdLDL-C and blood lipids and insulin resistance

2.3 Hba1c 與血脂和胰島素抵抗的分層回歸分析

TG、HDL-C 會(huì)對(duì)Hba1c 產(chǎn)生顯著的正向影響關(guān)系（P＜0.05）；LDL-C 會(huì)對(duì)Hba1c產(chǎn)生顯著的負(fù)向影響關(guān)系（P＜0.05）；TC 未對(duì)Hba1c 產(chǎn)生影響關(guān)系（P＞0.05）；針對(duì)模型2，其在模型1的基礎(chǔ)上加入“HOMAIR”后，F(xiàn) 值呈現(xiàn)出顯著性變化，HOMA-IR 會(huì)對(duì)Hba1c產(chǎn)生顯著的正向影響關(guān)系（P＜0.05）。見表3。

表3 Hba1c 與血脂和胰島素抵抗的分層回歸分析Table 3 Hierarchical regression analysis of Hba1c and blood lipids and insulin resistance

3 討論

GDM 為產(chǎn)科常見疾病之一，是指孕婦妊娠前糖代謝正常，妊娠期糖代謝異常。據(jù)研究［5］報(bào)道，孕婦長時(shí)間的糖代謝異?？蓪?duì)母嬰生命安全造成不利影響，同時(shí)也會(huì)引起流產(chǎn)、早產(chǎn)、巨大兒、羊水過多、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒畸形等不良結(jié)局。究其作用機(jī)制分析，可能是母體血糖過高導(dǎo)致胎兒血糖增高，通過影響母體和胎兒胰島素分泌、脂肪合成，引發(fā)不良妊娠結(jié)局，譬如羊水過多，與胎兒長期暴露在高血糖環(huán)境中具有直接關(guān)系［6］；胎兒宮內(nèi)窘迫也是受高血糖影響，通過損傷胎盤毛細(xì)血管壁，導(dǎo)致血管痙攣、狹小，最終在其作用下引起血流量減少及胎盤供氧、供血異常［7］。目前臨床針對(duì)該病發(fā)病機(jī)制尚未完全闡述，僅認(rèn)為它的出現(xiàn)可能與糖類代謝、脂類代謝、胰島素抵抗等具有密切聯(lián)系。據(jù)相關(guān)研究［8］報(bào)道，人體內(nèi)脂質(zhì)代謝和糖代謝相互影響、相互作用，即脂質(zhì)代謝的紊亂會(huì)進(jìn)一步加重胰島素抵抗，而胰島素抵抗也會(huì)進(jìn)一步影響脂質(zhì)代謝。

胰島素抵抗為GDM 發(fā)病的重要核心；而Hba1c是反映血糖水平的客觀指標(biāo)，由葡萄糖和血紅蛋白A 通過不可逆非酶反應(yīng)結(jié)合而生，具有變異性小、指標(biāo)穩(wěn)定及不受其他因素影響等優(yōu)點(diǎn)［9］。據(jù)研究［10］指出，隨著胰島素抵抗現(xiàn)象的加重，Hba1c 水平也會(huì)隨之增加。究其原因分析可能是胰島素抵抗持續(xù)存在，會(huì)使胰島β 細(xì)胞分泌胰島素功能呈代償狀況，隨著病程進(jìn)展，胰島β 細(xì)胞進(jìn)入失代償狀態(tài)，引起Hba1c 升高［11］。另外，在胰島素抵抗的影響下，也會(huì)引起脂質(zhì)代謝紊亂，譬如能通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的質(zhì)蛋白酶，減弱對(duì)TG 的清除，導(dǎo)致其大量滯留于血液循環(huán)中；另外，胰島素抵抗現(xiàn)象的發(fā)生也會(huì)加速脂肪分解，通過增加血漿游離脂肪酸，引起TG 大量產(chǎn)生，且釋放入血［12］；而TG 長時(shí)間處于高表達(dá)狀態(tài)中，也會(huì)打破LDL-C、HDL-C 平衡，引起血清HDL-C 下降和LDL-C 上升，加重胰島素抵抗［13］。在Hba1c 與血脂和胰島素抵抗的分層回歸分析中，模型1 得出TG、HDL-C、LDL-C 會(huì)對(duì)Hba1c 產(chǎn)生影響；模型2 得出，HOMA-IR 也會(huì)對(duì)Hba1c 產(chǎn)生影響，說明Hba1c 與血脂、胰島素抵抗具有密切聯(lián)系。

sdLDL-C 屬心腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是評(píng)估脂代謝紊亂的重要指標(biāo)［14］。在胰島素抵抗的影響下，GDM 患者不僅會(huì)出現(xiàn)脂代謝異常，還會(huì)導(dǎo)致脂蛋白出現(xiàn)“量”的改變，如LDL-C 顆粒直徑的變小，經(jīng)分析與高TG 血癥有關(guān)，可能是在TG 長時(shí)間處于高表達(dá)狀態(tài)的影響下，導(dǎo)致膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性降低，通過促使極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein，VLDL）向LDL-C、HDL-C 傳遞大量的TG，形成富含TG，缺乏TC 的LDL-C 顆粒，而這種顆粒對(duì)肝脂酶十分敏感，能在肝脂酶的作用下大量水解，形成sdLDL-C 顆粒［15-16］。另外，在胰島素抵抗的影響下，也會(huì)導(dǎo)致sdLDL-C 顆粒形成。針對(duì)胰島素抵抗與sdLDL-C的關(guān)系，本文結(jié)果得出HOMA-IR 并不會(huì)對(duì)sdLDL-C 產(chǎn)生影響，但TG、HDL-C 會(huì)對(duì)sdLDL-C產(chǎn)生影響，故本文推測胰島素抵抗與sdLDL-C 之間的關(guān)系并不是直接通過高胰島素血癥來產(chǎn)生聯(lián)系，而是通過影響脂質(zhì)代謝來發(fā)揮作用。

綜上所述，妊娠期糖尿病患者sdLDL-C、Hba1c 水平與血脂和胰島素抵抗具有一定相關(guān)性，能為臨床診治提供重要參考。