程 娜，郭 晶，李奇迅，安 娜

北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科；2.婦產(chǎn)科，北京 102300；3.北京京煤集團總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 102399

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌代謝疾病，以多毛、無排卵和多囊卵巢為特征，伴糖脂代謝紊亂、肥胖、胰島素抵抗[1]，隨著病情進展PCOS患者可出現(xiàn)心腦血管疾病和代謝后遺癥(包括糖尿病和代謝綜合征)，以及子宮內(nèi)膜癌等遠期并發(fā)癥[2]。PCOS患者均存在不同程度的胰島素抵抗，其胰島素敏感性較健康者降低約27%，合并肥胖的PCOS患者胰島素敏感性較體質量正常PCOS患者降低約8%[3]，胰島素抵抗介導的高胰島素血癥可影響性激素水平，引起卵泡生長受限、子宮內(nèi)膜容受性改變，增加流產(chǎn)、不孕和妊娠并發(fā)癥的風險[4]。脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白4(FABP4)在脂肪細胞和巨噬細胞中表達，具有調(diào)節(jié)炎癥和代謝反應的作用，與新型肥胖2型糖尿病患者胰島素抵抗有關[5]。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是腸道細胞分泌的腸促胰島素，可在餐后以葡萄糖依賴性方式促使胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰高血糖素分泌，控制血糖水平，GLP-1分泌不足與2型糖尿病患者胰島素抵抗有關[6]。和肽素是體液穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)激素，具有促進水鈉重吸收，維持血漿滲透壓和血管穩(wěn)態(tài)作用，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)和肽素與妊娠期糖尿病胰島β細胞功能和胰島素抵抗密切相關[7]。FABP4、GLP-1、和肽素在PCOS中的報道尚不多見，其與PCOS胰島素抵抗的關系尚不清楚，鑒于此，本研究擬檢測PCOS患者血清FABP4、GLP-1、和肽素水平，分析上述指標與胰島素抵抗的關系，結果如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經(jīng)門頭溝區(qū)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，選擇2018年6月至2021年3月該院收治的123例PCOS患者為研究對象，納入標準：(1)符合2018版《多囊卵巢綜合征中國診療指南》相關標準[8]；(2)年齡18周歲以上。排除標準：(1)庫欣綜合征、腎上腺皮質增生、藥物性高雄激素血癥；(2)功能性下丘腦性閉經(jīng)；(3)甲狀腺疾病、早發(fā)型卵巢功能不全、惡性腫瘤、免疫疾病和感染性疾病。根據(jù)《中國超重/肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識(2016年版)》[9]中的肥胖標準將PCOS患者分為超重和肥胖組[體質量指數(shù)(BMI)≥24.0 kg/m2]71例和正常體質量組(BMI在18.5～<24.0 kg/m2)52例。另選擇同期63例于該院婦科門診體檢的健康女性為對照組，排除PCOS患者，近3個月內(nèi)服用雌激素類藥物者，患有糖尿病、代謝綜合征、免疫疾病和急慢性感染者。3組一般資料見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2方法 所有受試者于月經(jīng)周期第3～5天采集空腹靜脈血3 mL，室溫下靜置30～60 min，待血液凝固后以4 ℃、3 000 r/min離心10 min(離心半徑10 cm)，保存上清液于-80 ℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清FABP4、GLP-1、和肽素水平，儀器為Varioskan LUX多功能酶標儀，購自美國賽默飛公司，試劑盒購自杭州聯(lián)科生物技術股份有限公司(批號180626、190532、181173)。采用德國西門子ADVIA全自動化學發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑測定促黃體生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、睪酮(T)水平。采用邁瑞B(yǎng)S-280全自動生化分析儀(南京貝登醫(yī)療股份有限公司)及其配套試劑檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平。采用直接法測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2 hBG)水平。采用放射免疫法測定空腹胰島素(FINS)水平，采用穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

2 結 果

2.13組血清FABP4、GLP-1、和肽素水平比較 與正常體質量組和對照組比較，超重和肥胖組血清FABP4、和肽素水平升高，GLP-1水平降低(P<0.05)。與對照組比較，正常體質量組血清FABP4、和肽素水平升高，GLP-1水平降低(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清FABP4、GLP-1、和肽素水平比較

2.23組糖脂代謝、性激素及HOMA-IR比較 與對照組比較，超重和肥胖組、正常體質量組血清T、LH、TC、LDL-C、FPG、2 hBG、FINS水平及HOMA-IR升高(P<0.05)，但FSH、HDL-C、TG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與正常體質量組比較，超重和肥胖組血清T、TC、LDL-C、FPG、2 hBG 、FINS水平及HOMA-IR升高(P<0.05)，但LH、FSH、HDL-C、TG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組糖脂代謝、性激素及HOMA-IR比較

分組nLDL-C(mmol/L)FPG(mmol/L)2 hBG(mmol/L)FINS(U/mL)HOMA-IR超重和肥胖組713.53±1.21ab7.25±1.57ab12.03±3.65ab9.95±2.69ab3.26±0.85ab正常體質量組522.79±0.31a5.99±0.42a10.24±2.15a7.84±1.19a2.82±0.31a對照組631.91±0.254.31±0.397.15±1.055.12±1.432.01±0.29F5.1957.8499.0088.4316.194P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

2.3FABP4、GLP-1、和肽素與糖脂代謝及HOMA-IR的相關性 FABP4水平與BMI、TC、PFG、FINS、HOMA-IR呈正相關(P<0.05)，和肽素水平與FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關(P<0.05)，GLP-1水平與BMI、TC、PFG、FINS、HOMA-IR呈負相關(P<0.05)，其他變量之間無明顯相關性(P>0.05)，見表4。

表4 FABP4、GLP-1、和肽素與糖脂代謝及HOMA-IR的相關性

續(xù)表4 FABP4、GLP-1、和肽素與糖脂代謝及HOMA-IR的相關性

2.4影響肥胖型PCOS患者胰島素抵抗的多因素線性回歸分析 以HOMA-IR為因變量，年齡、病程、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、T、LH、FSH、FPG、2 hBG、FINS、FABP4、GLP-1、和肽素為自變量，逐步法排除無關變量，結果發(fā)現(xiàn)BMI、TC、FPG、FABP4、GLP-1、和肽素水平是肥胖型PCOS患者胰島素抵抗的影響因素(P<0.05)，見表5。

表5 影響肥胖型PCOS患者胰島素抵抗的多因素線性回歸分析

3 討 論

胰島素抵抗是PCOS發(fā)病的核心機制之一，與PCOS排卵功能障礙有關，胰島素抵抗繼發(fā)高胰島素血癥，可直接刺激卵巢激素分泌增加或影響下丘腦-垂體-性腺軸增加促性腺激素的釋放，從而引起卵巢功能障礙，抑制排卵，并通過抑制卵巢胰島素樣生長因子結合蛋白1α合成，上調(diào)胰島素樣生長因子水平，從而刺激雄激素生成，導致高雄激素血癥[10-11]。肥胖是引起胰島素抵抗的主要原因之一，肥胖患者脂肪組織產(chǎn)生的炎癥因子和脂肪細胞因子分泌紊亂，釋放大量活性氧激活炎癥信號通路，誘導慢性低度炎癥狀態(tài)，干擾胰島素信號轉導，誘發(fā)胰島素抵抗。同時胰島素抵抗進一步影響糖脂代謝，加重肥胖，兩者形成惡性循環(huán)，誘發(fā)和加劇PCOS進展[12]。

FABP4是一種細胞內(nèi)重要的脂肪酸載體蛋白，在脂質組織中高度表達，參與脂肪酸吸收、轉運和代謝，F(xiàn)ABP4在巨噬細胞、單核細胞來源的樹突狀細胞中也有表達，與炎癥反應也存在密切關系[13]。FABP4還可通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ，降低脂肪細胞對胰島素的敏感性，導致胰島素抵抗[14]?，F(xiàn)有研究顯示，F(xiàn)ABP4水平與妊娠期糖尿病和藥物導致的胰島素抵抗有關[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)FABP4水平與肥胖型PCOS患者胰島素抵抗也存在密切關系，超重和肥胖組血清FABP4水平高于正常體質量組和對照組，F(xiàn)ABP4水平與BMI、TC、PFG、FINS和HOMA-IR均呈正相關，提示FABP4水平可能與PCOS肥胖、糖脂代謝紊亂和胰島素抵抗有關。陰紅等[17]報道也顯示FABP4水平升高與PCOS患者糖脂代謝紊亂有關。分析FABP4參與肥胖型PCOS患者胰島素抵抗的機制為FABP4通過脂質代謝途徑調(diào)控胰島素抵抗，F(xiàn)ABP4水平升高抑制Akt磷酸化，降低肌肉和組織中葡萄糖氧化水平，抑制葡萄糖向脂質轉化，進而導致肥胖型PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗[18]。動物研究結果顯示，抑制FABP4后小鼠發(fā)生肥胖、高血糖和高胰島素血癥的概率降低，脂質代謝改善，胰島素抵抗緩解[18]。

GLP-1是一種腸源性腸降血糖素激素，屬于胰腺β細胞上的受體天然激動劑，以葡萄糖依賴性方式增加胰島β細胞質量和刺激胰島素釋放，并抑制胰高血糖素分泌，發(fā)揮穩(wěn)定血糖作用，還可抑制胃排空，從而降低食欲和減少食物攝入[19]?，F(xiàn)有研究顯示，妊娠期糖尿病患者血清GLP-1水平降低，GLP-1缺乏與不良妊娠結局發(fā)生有關[20]。GLP-1受體激動劑可有效改善糖尿病患者胰島功能[21]，增強胰島素敏感性，抑制胰島素抵抗[22]。本研究發(fā)現(xiàn)GLP-1水平與PCOS患者胰島素抵抗有關，岳峰等[23]報道也指出PCOS患者存在GLP-1分泌缺陷，GLP-1不足與胰島素抵抗及糖代謝紊亂的發(fā)生相關。分析原因為GLP-1能增強葡萄糖誘導的胰腺胰島素釋放，增加骨骼肌對胰島素的敏感性，抑制肝臟葡萄糖釋放和胰島素抵抗[24]，GLP-1分泌不足將引起胰島素分泌減少，靶器官對胰島素敏感性降低，導致胰島素抵抗。

和肽素是精氨酸加壓素前體肽的C端片段，是精氨酸加壓素的替代指標，精氨酸加壓素在滲透性(血漿滲透壓升高)或非滲透性(血容量不足)刺激下從垂體后葉分泌，通過腎臟中V2受體結合促進水鈉重吸收，降低滲透壓，維持血管收縮和舒張正常[25]。和肽素水平升高與FPG水平升高和糖尿病患病風險增加有關[26]。肥胖男性血漿和肽素水平升高，且和肽素水平與葡萄糖代謝異常和胰島素抵抗有關[27]。本研究發(fā)現(xiàn)肥胖型PCOS患者血清和肽素水平高于正常體質量組和對照組，和肽素水平與FPG、FINS和HOMA-IR呈正相關，說明和肽素參與肥胖型PCOS患者糖代謝紊亂和胰島素抵抗過程。JANSEN等[28]發(fā)現(xiàn)血漿滲透壓急性升高可刺激口服葡萄糖耐量試驗期間的高血糖反應，導致胰高血糖素水平升高，和肽素水平升高與2型糖尿病風險增加有關。分析和肽素參與PCOS胰島素抵抗的機制為精氨酸加壓素可調(diào)節(jié)11β-羥基類固醇脫氫酶2型表達[29]，卵巢顆粒細胞11β-HSD1水平降低可升高皮質醇水平，誘導子宮內(nèi)膜上皮細胞中抑癌基因PTEN的表達，抑制胰島素信號通路，從而促進子宮內(nèi)膜胰島素抵抗[30]。

綜上所述，肥胖型PCOS患者血清FABP4、和肽素水平升高，GLP-1水平降低，F(xiàn)ABP4、和肽素和GLP-1水平與胰島素抵抗有關。FABP4、和肽素、GLP-1有望成為肥胖型PCOS患者胰島素抵抗評估的潛在生物學指標及治療靶點。