張丹丹 張玲玲 劉劍南

中國COPD病人每年約發(fā)生0.5～3.5次急性加重，老年病人急性加重的頻次更高[1]。在COPD急性加重期(AECOPD)，由于炎癥、氣體陷閉、通氣血流比例失調(diào)等原因，呼吸負(fù)荷與呼吸肌功能的平衡被打破，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)呼吸中樞驅(qū)動(dòng)水平增高，但效能下降[2]。瘦素，是一種脂肪細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)脂代謝的Ⅰ型細(xì)胞因子[3]，研究發(fā)現(xiàn)其也可由支氣管上皮細(xì)胞、Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和肺內(nèi)皮細(xì)胞合成[4]。近年的研究提示，瘦素能獨(dú)立于體質(zhì)量，激活自身通路，易化呼吸中樞驅(qū)動(dòng)，刺激膈神經(jīng)持續(xù)放電，進(jìn)而改善機(jī)體缺氧和CO2潴留[5-6]。抵抗素是一類半胱氨酸蛋白，其血漿水平與多種炎癥因子有關(guān)，有研究提示其可以通過調(diào)節(jié)炎癥因子水平參與瘦素抵抗[7]。

AECOPD時(shí)呼吸中樞驅(qū)動(dòng)水平與瘦素水平均有增高[8]，但呼吸中樞驅(qū)動(dòng)效能卻表現(xiàn)為下降，尤其是在老年病人中表現(xiàn)更為明顯[9]。瘦素水平的增高在老年AECOPD病人中是否發(fā)生易化呼吸中樞驅(qū)動(dòng)的作用尚不明確。老年AECOPD病人呼吸中樞驅(qū)動(dòng)水平增高，但呼吸中樞驅(qū)動(dòng)效能反而下降，是否與瘦素抵抗相關(guān)亦不明確。本研究針對上述問題進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1月至2020年12月在江蘇省老年醫(yī)院就診的AECOPD病人30例作為急性加重組，同期在門診長期隨訪的穩(wěn)定期COPD病人30例作為對照組，年齡60～80歲。COPD及病情分期的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD 2017)：(1)COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：有吸煙、PM2.5暴露等危險(xiǎn)因素接觸史，慢性咳嗽、咳痰和呼吸困難，存在不可逆性氣流受限即吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%；(2)AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：病人的咳嗽、咳痰的情況較前明顯加重，超過了平日的變化程度，治療上需要改變其日常的治療方法或者需接受額外的治療。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)病情過重，如嚴(yán)重的呼吸困難伴有呼吸肌疲勞、呼吸做功增加；嚴(yán)重的低氧血癥、呼吸性酸中毒；需行有創(chuàng)機(jī)械通氣的病人；(2)有可能影響研究結(jié)果的合并癥的病人：合并神經(jīng)肌肉疾病、哮喘-COPD重疊綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)-COPD重疊綜合征、嚴(yán)重的心血管疾病、肺栓塞、肺癌、嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎、曾行肺部手術(shù)、嚴(yán)重的肝腎功能不全等；(3)BMI<19或BMI>29；(4)不能配合肺功能、呼吸中樞驅(qū)動(dòng)指標(biāo)檢查或隨訪者；(5)病人拒絕繼續(xù)參與試驗(yàn)、氣管插管或死亡為終止標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 治療方案 參照GOLD 2017，根據(jù)臨床實(shí)際情況制定。由于主要對病人進(jìn)行自身對照研究以及倫理的考慮，不采用統(tǒng)一的治療方案。本研究已通過南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(倫理號：2018院倫審字第011號)，征得受試者的知情同意并與之簽署臨床研究知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 試驗(yàn)步驟：病人入組后6 h內(nèi)收集人口學(xué)和人體測量數(shù)據(jù)，采集靜脈血用于血清瘦素、抵抗素水平檢測，進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治?、肺功能、呼吸中樞?qū)動(dòng)指標(biāo)檢測。之后根據(jù)GOLD 2017對病人進(jìn)行規(guī)范治療，急性加重組病人治療至病情穩(wěn)定，對照組病人進(jìn)行一個(gè)平均治療期(10 d)治療，復(fù)測入組時(shí)的指標(biāo)并比較。

1.3.2 (1)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司)測定外周血清中瘦素、抵抗素含量。(2)呼吸中樞驅(qū)動(dòng)指標(biāo)通過膈肌肌電評估(EMG)[10-11]。EMGdi與EMGmax的比值作為膈肌肌電標(biāo)化的參考，記為EMGdi%max，該項(xiàng)指標(biāo)直接反應(yīng)膈肌功能，可以代表呼吸中樞驅(qū)動(dòng)水平。采用每分鐘靜息通氣量(VE)/呼吸中樞驅(qū)動(dòng)比值反映呼吸中樞驅(qū)動(dòng)肺通氣的效能，這項(xiàng)指標(biāo)可以克服單一通氣指標(biāo)的變異性，能更客觀地反映通氣中樞偶聯(lián)效能，記為VE/EMGdi%max。

2 結(jié)果

2.1 2組病人一般資料比較 2組病性別、年齡、BMI和吸煙情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 2組治療前后瘦素、抵抗素及呼吸中樞驅(qū)動(dòng)指標(biāo)比較 治療前，急性加重組瘦素、抵抗素水平高于對照組，中樞驅(qū)動(dòng)指標(biāo)差于對照組(P<0.05)。治療后，急性加重組血清瘦素水平及抵抗素水平較治療前均顯著降低(P<0.05)；與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后瘦素、抵抗素及呼吸中樞驅(qū)動(dòng)指標(biāo)比較

2.3 病人血清瘦素、抵抗素水平與呼吸中樞驅(qū)動(dòng)指標(biāo)的相關(guān)性 在對年齡、性別、BMI及吸煙情況校正后，在急性加重組，急性加重期(治療前)及穩(wěn)定期(治療后)血清瘦素水平與呼吸中樞驅(qū)動(dòng)水平指標(biāo)EMGdi%max均呈正向線性相關(guān)(r=0.658、 0.379,均P<0.05)。血清抵抗素水平和呼吸中樞驅(qū)動(dòng)有效性指標(biāo)VE/EMGdi%max在急性加重期及穩(wěn)定期均具有負(fù)向線性相關(guān)(r=-0.490、-0.520,均P<0.05)。急性加重組血清瘦素水平與呼吸中樞驅(qū)動(dòng)有效性指標(biāo)VE/EMGdi%max不存在直線相關(guān)關(guān)系；2組老年COPD病人的瘦素水平與BMI之間也無明顯相關(guān)性。

3 討論

COPD是最常見的慢性病之一，目前已成為世界第三大致死病因。我國40歲及以上人群中患病率為13.7%，老年人群患病率更高。老年COPD病人急性加重具有住院率高及花費(fèi)高的特點(diǎn)[1, 9]，需要重點(diǎn)關(guān)注。因此，本研究選取老年病人作為研究對象。

呼吸中樞驅(qū)動(dòng)是指呼吸中樞發(fā)放沖動(dòng)頻率及所募集的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的數(shù)量，呼吸驅(qū)動(dòng)無法直接在人類身上測量[11]，但由于神經(jīng)傳導(dǎo)全或無的性質(zhì)，呼吸中樞驅(qū)動(dòng)可通過多種方法測量，如食道壓、0.1 s口腔閉合壓及膈肌肌電等，近年由于信號檢測和處理技術(shù)的進(jìn)步，表面膈肌肌電圖成為一種有效地反映呼吸中樞驅(qū)動(dòng)的檢測方法[10-11]。通過膈肌肌電檢測呼吸中樞驅(qū)動(dòng)常采用EMGdi%max代表呼吸中樞驅(qū)動(dòng)水平，采用VE/EMGdi%max代表呼吸中樞驅(qū)動(dòng)有效性。VE/EMGdi%max是分鐘通氣量與膈肌肌電檢測值的比值，它規(guī)避了呼吸系統(tǒng)阻力、順應(yīng)性等因素的影響，能準(zhǔn)確反映呼吸中樞輸出后實(shí)際呼吸生理的變化[12]。

老年COPD病人由于肺結(jié)構(gòu)的改變，呼吸中樞驅(qū)動(dòng)儲(chǔ)備下降，呼吸中樞驅(qū)動(dòng)有效性降低。尤其在急性加重期，由于動(dòng)態(tài)肺過度通氣和膈肌功能受損等原因，產(chǎn)生相同的通氣量，需要更高的呼吸中樞驅(qū)動(dòng)力。本研究發(fā)現(xiàn)，老年COPD病人急性加重期血清瘦素水平及呼吸中樞驅(qū)動(dòng)均有增高，且血清瘦素與呼吸中樞驅(qū)動(dòng)水平指標(biāo)EMGdi%max具有一致的變化趨勢。提示瘦素可能參與老年COPD病人呼吸中樞驅(qū)動(dòng)的易化作用。具體機(jī)制可能如下：(1)瘦素可穿過血腦屏障直接作用于呼吸中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制副交感神經(jīng)向支氣管樹突發(fā)放沖動(dòng)，降低中心氣道阻力，擴(kuò)張支氣管直徑[3, 13]。(2)血清瘦素水平的增高能提高機(jī)體對高碳酸血癥的通氣反應(yīng)，引起膈神經(jīng)放電幅度增加，加快呼吸頻率，促進(jìn)二氧化碳排出。(3)由于肺血管化程度高，循環(huán)中瘦素可到達(dá)支氣管、肺泡上皮、肺泡腔，發(fā)揮局部抗炎作用，通過改善局部環(huán)境改善通氣[5]。(4)瘦素是一種促炎性脂肪因子，影響先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，通過提高機(jī)體免疫發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)一步改善通氣[4]。

但急性加重期增高的瘦素水平并沒有明顯改善老年COPD病人的呼吸效能，提示可能存在某些機(jī)制影響瘦素對呼吸中樞驅(qū)動(dòng)的易化，致使增高的呼吸中樞驅(qū)動(dòng)水平并未能產(chǎn)生足夠的通氣改善。我們的研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重過程中血清瘦素與呼吸效能指標(biāo)VE/EMGdi%max并不具有一致的變化趨勢，但血清抵抗素水平與VE/EMGdi%max呈負(fù)相關(guān)。已有研究明確，抵抗素不僅僅參與胰島素抵抗，在瘦素抵抗通路中也發(fā)揮作用，其水平的增高提示瘦素抵抗的存在[7]。瘦素抵抗表現(xiàn)為血中瘦素水平升高，瘦素信號通路不能發(fā)揮正常的生理作用, 并且外源性瘦素也不能增強(qiáng)其作用效能[14]。瘦素抵抗可能通過外周化學(xué)感受器及中樞抵抗兩個(gè)層面產(chǎn)生降低呼吸效能的作用。AECOPD時(shí)，短期缺氧、CO2潴留可升高血瘦素含量，興奮外周化學(xué)感受器，引起呼吸興奮，但長時(shí)間處于上述應(yīng)激狀態(tài)，瘦素不斷分泌增加，反而使外周化學(xué)感受器對瘦素敏感性降低，影響其易化呼吸中樞驅(qū)動(dòng)[15]。中樞性瘦素抵抗主要體現(xiàn)在兩個(gè)環(huán)節(jié)，即瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和神經(jīng)元瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙[15]。一旦發(fā)生瘦素抵抗，不但會(huì)增加炎癥反應(yīng)，還會(huì)對呼吸中樞的調(diào)節(jié)功能以及呼吸肌力量造成嚴(yán)重?fù)p耗，甚至還有可能引起肺小動(dòng)脈硬化，使機(jī)體組織發(fā)生缺氧，加速COPD病情惡化。

綜上所述，老年COPD病人血清瘦素水平與呼吸中樞驅(qū)動(dòng)水平呈正相關(guān)，瘦素可能參與了呼吸中樞驅(qū)動(dòng)的易化。但AECOPD病人瘦素水平升高，然而呼吸效能改善并不明顯，可能與瘦素抵抗相關(guān)。在臨床上我們可根據(jù)血漿瘦素、抵抗素、呼吸中樞驅(qū)動(dòng)指標(biāo)評估老年COPD病人病情，并根據(jù)其結(jié)果來評估療效，有利于指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。瘦素、抵抗素通過哪些具體分子機(jī)制產(chǎn)生瘦素抵抗，影響呼吸中樞驅(qū)動(dòng)效能，還需進(jìn)一步研究。