王博文，袁亦彤，吳琪俊，蘇雪松，楊旭，周華，王艷秋

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科；2.腎內(nèi)科；3.臨床流行病學(xué)教研室，沈陽(yáng) 110004）

腎小球疾病是以血尿、蛋白尿、水腫、高血壓和不同程度腎功能損害為臨床表現(xiàn)的腎臟疾病，是我國(guó)慢性腎衰竭的主要病因之一。尿蛋白作為獨(dú)立因素與腎小球疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)［1］。目前，臨床上應(yīng)用24 h尿蛋白定量來(lái)反映腎小球疾病的蛋白尿嚴(yán)重程度。近期研究［2］發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者尿免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）先于尿微量白蛋白產(chǎn)生，因此IgG可敏感反映早期腎功能損害，從而有助于臨床上早期干預(yù)治療。

IgG是人體內(nèi)主要的免疫球蛋白，分子量為150×103，屬于大分子物質(zhì)，約75%由漿細(xì)胞合成和分泌，是體內(nèi)循環(huán)中最常見(jiàn)抗體，但在正常尿液中含量極微［3］。當(dāng)腎小球基底膜功能受損時(shí)，基底膜通透性增加，尿大分子蛋白排出增多，形成非選擇性腎小球蛋白尿。已有研究［4］提出并證實(shí)腎小球疾病患者尿IgG對(duì)治療效果及預(yù)后判定具有一定的敏感度和特異度。改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）制定的指南［5］指出，24 h尿IgG水平可以對(duì)特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）進(jìn)行病情評(píng)估，通過(guò)參與風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)來(lái)干預(yù)治療決策的制定。尿IgG還可以預(yù)測(cè)原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥患者的預(yù)后，預(yù)測(cè)激素及環(huán)磷酰胺的治療效果，為高?；颊叩囊痪€替代治療提供思路，增加干預(yù)治療的有效性［6］。

研究［7］表明，尿白蛋白肌酐比值（albumin-creatinine ratio，ACR）可排除食物及代謝等因素的影響程度，反映尿液中蛋白排泄情況，且與24 h尿蛋白（urine protein，UPRO）呈顯著相關(guān)，因此隨機(jī)尿液ACR代替了耗時(shí)較長(zhǎng)、步驟繁瑣的24 h UPRO檢測(cè)。但有關(guān)隨機(jī)尿免疫球蛋白G/尿肌酐（immunoglobulin G/creatinine，IgG/Cr）與24 h尿IgG的相關(guān)性尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究分析腎小球疾病患者尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG的相關(guān)性，旨在探討腎小球疾病患者隨機(jī)尿IgG/Cr比值的臨床意義，是否可以成為預(yù)測(cè)腎小球疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2021年4月至6月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎內(nèi)科腎病綜合征及腎小球腎炎住院患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有腫瘤、嚴(yán)重臟器功能不全、合并嚴(yán)重并發(fā)癥（感染、血栓等）或應(yīng)激狀態(tài)的患者。共納入患者111例，其中男63例，女48例，平均年齡（50.6±16.0）歲。其中原發(fā)性腎小球疾病81例，繼發(fā)性腎小球疾病30例。原發(fā)性腎小球疾病中行腎臟穿刺病理活檢56例，包括原發(fā)性膜性腎病39例，微小病變腎病4例，IgA腎病10例，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥3例。繼發(fā)性腎小球疾病中行腎臟穿刺病理活檢21例，包括糖尿病腎病7例，狼瘡性腎炎5例，高血壓性腎損害3例，過(guò)敏性紫癜腎炎3例，淀粉樣變性腎病2例，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關(guān)性血管炎腎損害1例。

根據(jù)電子病歷和實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)，收集入選患者的基本信息，包括年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白、尿素氮、血清肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率、甘油三酯、總膽固醇、尿肌酐、尿ACR、24 h UPRO、隨機(jī)尿IgG，計(jì)算尿IgG/Cr比值并記錄。檢測(cè)患者24 h尿液標(biāo)本中IgG含量。

1.2 患者24 h尿液標(biāo)本中IgG含量檢測(cè)及隨機(jī)尿IgG/Cr比值計(jì)算

所有患者均于入院翌日清晨開(kāi)始留取24 h尿液并在24 h前取清潔中段尿留取隨機(jī)尿液，并記錄下時(shí)間；留取第1次尿液后存入容器內(nèi)直至第2天留取最末次尿液為24 h尿液，記錄尿量，混勻后測(cè)定24 h UPRO及24 h尿IgG含量。24 h UPRO及24 h尿IgG檢測(cè)采用生化法；尿IgG/Cr比值（mg/g）計(jì)算為隨機(jī)尿IgG（mg/dL）除以尿肌酐值（μmol/L）與肌酐分子量（113 g/mol）的乘積，所得數(shù)值再乘以107進(jìn)行單位換算，得到最后的隨機(jī)尿IgG/Cr比值（mg/g）。其中24 h尿IgG檢測(cè)與24 h UPRO的檢驗(yàn)取自同一天尿液標(biāo)本。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0及GraphPad Prism.7.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示。運(yùn)用Spearman秩相關(guān)方法分析24 h尿IgG與各代謝指標(biāo)間的相關(guān)性，應(yīng)用偏相關(guān)分析控制其他變量對(duì)相關(guān)性的影響。運(yùn)用二元logistic回歸模型分析尿IgG/Cr以及其他指標(biāo)是否為24 h尿IgG的獨(dú)立影響因素，應(yīng)用多因素logistic回歸分析調(diào)整其他因素的影響。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲 線，得 到ROC曲 線下面積（area under the curve，AUC），應(yīng)用約登指數(shù)（Youden’s index）判定尿IgG/Cr的診斷界值。

2 結(jié)果

2.1 24 h尿IgG水平與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)分析

結(jié)果顯示，患者24 h尿IgG為192.5（69.8～376.8）mg/d。其他臨床指標(biāo)見(jiàn)表1。Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，收縮壓、舒張壓、血清白蛋白、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、總膽固醇、甘油三酯、尿ACR、24 h UPRO、尿IgG/Cr與24 h尿IgG均相關(guān)（均P＜ 0.05）。其中24 h尿IgG與血清白蛋白、eGFR呈負(fù)相關(guān)，與其他因素均呈正相關(guān)，見(jiàn)表1。

表1 24 h尿IgG與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)分析Tab.1 Correlation analysis of 24 h urinary IgG and other clinical indexes

24 h尿IgG受多項(xiàng)指標(biāo)影響，因此對(duì)尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG兩項(xiàng)指標(biāo)行偏相關(guān)分析，將年齡、性別、收縮壓、血紅蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、總膽固醇、甘油三酯作為調(diào)整變量。結(jié)果顯示，尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG的偏相關(guān)系數(shù)為0.746，P＜ 0.001。說(shuō)明排除其他因素的影響，尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG依然顯著正相關(guān)。

2.2 24 h尿IgG的logistic回歸分析

腎小球疾病中將24 h尿IgG＞250 mg作為疾病風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)［8］，因此將24 h尿IgG＞250 mg分為大量組，將24 h尿IgG≤250 mg分為少量組，24 h尿IgG作為因變量，將各項(xiàng)指標(biāo)納入24 h尿IgG的二元logistic回歸模型，結(jié)果顯示，收縮壓、血清白蛋白、總膽固醇、尿IgG/Cr為影響24 h尿IgG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿IgG/Cr每增加1個(gè)單位，24 h尿IgG升高的概率增加0.6%。見(jiàn)表2。

表2 24 h尿IgG影響因素的單因素logistic回歸分析Tab.2 Univariate logistic regression analysis of the factors influencing 24 h urinary IgG

按照P＜ 0.10納入標(biāo)準(zhǔn)，將單因素分析中的收縮壓、血清白蛋白、總膽固醇、尿IgG/Cr納入多因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示，血清白蛋白、尿IgG/Cr是影響24 h尿IgG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿IgG/Cr每增加1個(gè)單位，24 h尿IgG升高的概率增加0.4%，見(jiàn)表3。

表3 24 h尿IgG影響因素的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of the factors influencing 24 h urinary IgG

2.3 尿IgG/Cr對(duì)24 h尿IgG的預(yù)測(cè)能力

腎小球疾病患者的尿IgG/Cr對(duì)24 h尿IgG的ROC曲線分析結(jié)果顯示，尿IgG/Cr ROC曲線AUC為0.863。利用約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）最大原則得出尿IgG/Cr比值的臨界值為133.5 mg/g，對(duì)應(yīng)的靈敏度為0.848，特異度為0.754，即當(dāng)尿IgG/Cr＞133.5 mg/g時(shí)，24 h尿IgG＞250 mg/d的可能性越大，患者可能處于高危狀態(tài)，預(yù)后較差。見(jiàn)圖1。

圖1 腎小球疾病患者尿IgG/Cr對(duì)24 h尿IgG的ROC曲線Fig.1 ROC curve of urinary IgG/Cr for 24 h urinary IgG in patients with glomerular disease

3 討論

在腎小球疾病中，尿蛋白不僅是疾病發(fā)生的“因”，也是疾病進(jìn)展后的“果”。其中IgG作為尿蛋白的重要組成部分，對(duì)IMN、高血壓腎病、糖尿病腎病等腎小球疾病的評(píng)估起重要作用。2019年吳昊等［9］提出IMN患者24 h尿IgG可作為反映IMN病情嚴(yán)重程度的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。而24 h尿液可能因過(guò)度收集或收集不足而出現(xiàn)誤差，因此考慮應(yīng)用瞬時(shí)尿液測(cè)量值反映病情。SINGH等［10］證實(shí)了尿中IgG與尿蛋白總量呈線性相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。本研究中Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG顯著正相關(guān)，在控制年齡、性別、血紅蛋白、血清白蛋白等其他指標(biāo)后其偏相關(guān)性系數(shù)未見(jiàn)明顯下降。

本研究中尿IgG與血壓、血脂水平呈正相關(guān)，與血清白蛋白呈負(fù)相關(guān)（均P＜ 0.05）。血清白蛋白最終經(jīng)過(guò)腎臟代謝，血清白蛋白減少會(huì)提升尿IgG代謝水平，與KAMAL等［2］研究結(jié)果一致。但NARITA等［11］卻認(rèn)為循環(huán)中蛋白負(fù)荷增加時(shí)，尿蛋白的排泄率會(huì)相應(yīng)增加，這可能由于蛋白負(fù)荷會(huì)影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)，增加入球小動(dòng)脈的壓力，進(jìn)而提升尿蛋白的排泄率。研究顯示24 h尿IgG與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)，與2012年MOHAN等［12］得出的尿IgG與腎病患者eGFR呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論一致。另外，尿IgG排出量與血壓及血脂水平相關(guān)，可能是因?yàn)槟I小球疾病患者多存在血壓及血脂異常，影響腎臟灌注，進(jìn)而對(duì)尿IgG排出產(chǎn)生影響［13］?？梢?jiàn)，尿IgG對(duì)疾病的預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值，并且是影響腎功能的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于排出大量IgG的腎臟疾病患者應(yīng)積極給予降尿蛋白治療［14］。

本研究結(jié)果顯示，尿IgG/Cr與24 h尿IgG顯著正相關(guān)，尿IgG/Cr可作為影響24 h尿IgG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)尿IgG/Cr＞133.5 mg/g時(shí)，24 h尿IgG含量較高，患者預(yù)后較差。IMN中足細(xì)胞損傷、腎小球基底膜彌漫增厚，導(dǎo)致尿蛋白異常流出。KDIGO指南中應(yīng)用24 h尿IgG作為IMN危險(xiǎn)分層的一項(xiàng)指標(biāo)［5］。高血壓腎病、糖尿病腎病患者尿IgG含量也會(huì)明顯升高，那么尿IgG/Cr檢測(cè)對(duì)于繼發(fā)性腎臟損傷仍具有較高的應(yīng)用價(jià)值［15］。

綜上所述，隨機(jī)尿IgG/Cr與24 h尿IgG呈顯著正相關(guān)，隨機(jī)尿IgG/Cr可以作為24 h尿IgG的替代指標(biāo)對(duì)腎小球疾病進(jìn)行評(píng)估，尿IgG/Cr對(duì)24 h尿IgG有著良好的判斷價(jià)值，對(duì)藥物的療效與疾病預(yù)后有著良好的預(yù)測(cè)作用。本研究存在一定局限性，樣本量較少、研究時(shí)間較短，結(jié)果有待規(guī)模更大的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，本研究忽略了每個(gè)非選擇性尿蛋白成分的相互作用，后續(xù)研究應(yīng)重視隨訪過(guò)程中尿蛋白總量及相關(guān)成分占比的變化。