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        電感耦合等離子體質(zhì)譜法測定蔗糖中12種雜質(zhì)

        2022-05-26 03:25:04宋小飛王紅芳張輝游蓉麗聶磊蘆惠晉義
        化學(xué)分析計量 2022年5期

        宋小飛,王紅芳,張輝,游蓉麗,聶磊,蘆惠,晉義

        (山西振東制藥股份有限公司,山西長治 046000)

        蔗糖是一種非還原性二糖,普遍存在于各種植物的莖、葉、花及果實中,在甘蔗和甜菜中含量較高[1],蔗糖產(chǎn)品可經(jīng)由農(nóng)作物榨汁、過濾、濃縮、結(jié)晶等工藝制備而成[2]。蔗糖在食品領(lǐng)域應(yīng)用較多,是重要的食品和甜味劑[3],可進一步被加工成白砂糖、冰糖、綿白糖等。此外,蔗糖在醫(yī)藥領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用,常作為藥品的賦形劑、粘合劑和矯味劑等[4]。由于土壤存在一定的重金屬污染問題[5],可能導(dǎo)致重金屬富集至含有蔗糖的農(nóng)作物中,且蔗糖生產(chǎn)過程中所用的設(shè)備、器具也可能引入部分重金屬元素,從而危害人體健康。蔗糖作為食品和藥用輔料在國標(biāo)GB/T 317—2018[6]和《中國藥典》2020版[7]均有收錄,但GB/T 317—2018中未對其金屬元素進行控制,在《中國藥典》中僅對重金屬總量進行了控制,未對單金屬元素進行控制。目前我國藥品監(jiān)管機構(gòu)正在逐步實施ICH的指導(dǎo)原則,對制劑的金屬元素種類及限量均有明確要求。

        目前測定金屬元素的方法有火焰原子吸收法[8]、石墨爐原子吸收法[9]、原子熒光法[10]、電感耦合等離子體發(fā)射光譜法[11]和電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)法[12]等。電感耦合等離子體質(zhì)譜法以其測定速度快、高靈敏度,線性范圍廣,可同時分析多種元素等優(yōu)點[13],目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、環(huán)境等領(lǐng)域中。蔗糖作為一種常用的藥用輔料,研究其中的雜質(zhì)元素對制劑中的元素雜質(zhì)控制十分重要,查詢ICH Q3D雜質(zhì)指導(dǎo)原則[14],目前暫無對藥品輔料蔗糖中元素雜質(zhì)研究的相關(guān)報道。筆者參考相關(guān)標(biāo)準[7,14]和文獻[15-17],建立了一種同時測定蔗糖中12種金屬元素的方法,為藥用輔料蔗糖質(zhì)量控制提供了一定的依據(jù)。

        1 實驗部分

        1.1 主要儀器與試劑

        電感耦合等離子體質(zhì)譜儀:ICP-MS QQQ-8900型,安捷倫科技(上海)有限公司。

        電子分析天平:T-214型,感量為0.1 mg,梅特勒托利多儀器上海有限公司。

        超純水處理系統(tǒng):Milli-Q References型,美國密理博公司。

        微波消解儀:WX-600型,上海屹堯儀器科技發(fā)展有限公司。

        智能控溫電加熱器:DKQ-1000型,上海屹堯儀器科技發(fā)展有限公司。

        鋰、鉻、鎳、銅、鉬、銻、金、汞單元素標(biāo)準溶液:質(zhì)量濃度均為1 000 μg/mL,批號分別為207034-1、208022、208002-1、208023-1、208015-1、207034-1、207029-2、207031-4,北京國家有色金屬及電子材料分析測試中心。

        釩單元素標(biāo)準溶液:質(zhì)量濃度為1 000 μg/mL,批號為B2004210,北京壇墨質(zhì)檢科技股份有限公司。

        鈷、砷、鎘、鉛單元素標(biāo)準溶液:質(zhì)量濃度均為1 000 μg/mL,批 號 分 別 為17123、20041、19094、20061,上海安譜實驗科技股份有限公司。

        Bi、Ge、In、6Li、Lu、Rh、Sc、Tb混合溶液:質(zhì)量濃度均分別為100 μg/mL,批號為54-124CRY2,安捷倫科技(上海)有限公司。

        調(diào)諧液(Ge,Co,Li,Mg,Ti,Y)混合溶液:各組分質(zhì)量濃度均為1 μg/L,批號為37-1GSX2,安捷倫科技(上海)有限公司。

        硝酸:分析級,批號為K50198856816,美國默克公司。

        蔗糖(供注射用):樣品3批,市售。

        1.2 溶液制備

        1.2.1 目標(biāo)元素限度濃度的確定

        按照ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則[14],根據(jù)元素的毒性及其在藥品中出現(xiàn)的可能性,將雜質(zhì)元素分為3類及其它類,即1類(砷、鎘、汞、鉛),2類(2A:鈷、釩、鎳;2B:銀、金、銥、鋨、鈀、鉑、銠、釕、硒和鉈),3類(鋇、鉻、銅、鋰、鉬、銻和錫),其它類(鋁、硼、鈣、鐵、鉀、鎂、錳、鈉、鎢和鋅)。根據(jù)不同的給藥途徑及是否在工藝中添加其它元素,確定最終需控制的雜質(zhì)元素。

        蔗糖(供注射用)主要用于注射劑,需要控制的元素包括1類:砷、鎘、汞、鉛,2A類:鈷、釩、鎳,3類:鋰、銅、銻,同時考慮到蔗糖生產(chǎn)過程中不銹鋼設(shè)備可能引入鉻和鉬元素,增加對鉻和鉬元素的控制,需控制元素雜質(zhì)見表1。依據(jù)ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則[14]中元素雜質(zhì)在藥品中的每日允許暴露量(PDE,μg),按照公式(1)[14]計算蔗糖(供注射用)的限定值(μg/g),結(jié)果見表1。

        表1 目標(biāo)元素的限度濃度

        式中:限度值——限定濃度,μg/g;

        PDE——每日允許暴露量,μg;

        藥品日劑量——按10 g/day計算,μg。

        1.2.2 溶液配制

        12種元素標(biāo)準工作溶液:分別準確量取一定體積的鋰、釩、鉻、鈷、鎳、銅、砷、鉬、鎘、銻、汞和鉛單元素標(biāo)準溶液,用體積分數(shù)為5%的硝酸溶液(作為空白溶液,含200 ng/mL金元素,降低汞的記憶效應(yīng),同時保證其穩(wěn)定性)[18],配制成鋰、釩、鉻、鈷、鎳、銅、砷、鉬、鎘、銻、汞和鉛均為10倍限定濃度的12種元素混合標(biāo)準貯備液。分別精密量取一定體積的上述10倍限定濃度的12種元素混合標(biāo)準貯備液,用5%的硝酸溶液(含200 ng/mL金元素)稀釋0%、10%、50%、100%、200%、500%限定濃度的12種元素標(biāo)準工作溶液。標(biāo)準工作溶液中各元素濃度見表2。

        表2 標(biāo)準工作溶液質(zhì)量濃度

        內(nèi)標(biāo)溶液:精密量取一定體積的Bi、Ge、In、6Li、Lu、Rh、Sc、Tb混合溶液,用5%的硝酸溶液稀釋,配制成各組分質(zhì)量濃度均為200 ng/mL的內(nèi)標(biāo)溶液。

        樣品溶液:取1.0 g蔗糖,精密稱定,置于聚四氟乙烯消解罐中,加入0.1 mL金儲備液(金質(zhì)量濃度為5 000 ng/mL)和7 mL硝酸,密閉,置于微波消解儀中,于120 ℃消解5 min,于160 ℃消解5 min,于180 ℃消解15 min,消解罐冷卻后取出,置于智能控溫電加熱器中,在110 ℃趕酸2 h,轉(zhuǎn)移至25 mL容量瓶中,消解罐用5%的硝酸洗滌3次,洗液一并轉(zhuǎn)移至25 mL容量瓶中,并用5%的硝酸溶液稀釋至標(biāo)線,搖勻。

        加標(biāo)樣品溶液:取1.0 g蔗糖,精密稱定,置于聚四氟乙烯消解罐中,加入0.1 mL金儲備液(金質(zhì)量濃度為5 000 ng/mL)和7 mL硝酸,密閉,置于微波消解儀中,于120 ℃消解5 min,于160 ℃消解5 min,180 ℃消解15 min;消解罐冷卻后取出,置于智能控溫電加熱器中,在110 ℃趕酸2 h,轉(zhuǎn)移至25 mL容量瓶中,消解罐用5%的硝酸洗滌3次,洗液一并轉(zhuǎn)移至25 mL容量瓶中,加入2.5 mL 10倍限定濃度的12種元素混合標(biāo)準貯備液,并用5%的硝酸溶液稀釋至標(biāo)線,搖勻。

        1.3 儀器參數(shù)

        等離子體功率:1 600 W;等離子氣流量:15 L/min;輔助氣體流量:0.9 L/min;稀釋氣體流量:0.28 L/min;進樣深度10.0 mm;預(yù)混室溫度:2 ℃;檢測模式選擇He碰撞模式下高基體引入(HMI)方法進行檢測。

        2 結(jié)果與分析

        2.1 樣品處理條件優(yōu)化

        金屬元素分析樣品的前處理方法一般包括直接稀釋法、直接溶解法、敞口容器消解法、微波消解法等。蔗糖為固體,易溶于水,首先采用直接溶解法測定金屬元素。取1.0 g蔗糖,加5%硝酸溶液稀釋至25 mL,作為樣品溶液。同時以樣品溶液作為基質(zhì),加入100%限定濃度的12種混合元素標(biāo)準品溶液作為加標(biāo)樣品溶液。測定樣品溶液和加標(biāo)樣品中各元素的質(zhì)量濃度。結(jié)果表明12種元素的基質(zhì)干擾在5.61%~23.34%,基質(zhì)干擾較大,不適宜采用直接溶解法測定蔗糖中的金屬元素。

        微波消解法具有所需要試劑少,消解效率高,利于降低空白值等優(yōu)點[6],而廣泛應(yīng)用于固體樣品的處理,故采用微波消解作為樣品的處理方式。消解過程常用試劑一般為酸類,包括硝酸、鹽酸、高氯酸、硫酸、氫氟酸等,也可加入少量的過氧化氫。硝酸是樣品制備的首選酸[6],且引起的干擾最小,故選用硝酸作為消解用酸。參考GB/T 24875—2010 《畜禽糞便中鉛、鎘、鉻、汞的測定 電感耦合等離子體質(zhì)譜法》[19]中的消解條件,見表3。消解后置智能控溫電加熱器中,在110 ℃趕酸2 h??疾炝讼跛嵊昧繛?、5、7 mL的消解情況,見表4。結(jié)果表明,硝酸用量在7 mL時消解完全。因此選擇7 mL硝酸作為消解液。

        表3 微波消解條件

        表4 不同硝酸用量的消解程度

        2.2 干擾的消除

        ICP-MS法測定過程中,干擾主要有兩類:質(zhì)譜型干擾和非質(zhì)譜型干擾,其中質(zhì)譜型干擾主要有同質(zhì)異位素、雙電荷離子、多原子離子等,非質(zhì)譜干擾主要有物理干擾、基體效應(yīng)和記憶效應(yīng)。干擾消除和校正方法通常有:優(yōu)化儀器參數(shù)、內(nèi)標(biāo)校正、干擾方程校正、碰撞反應(yīng)池技術(shù)等。

        在試驗過程中,采用He碰撞模式,可以消除多原子離子的干擾;采用調(diào)諧液分別對儀器條件和分析方法進行調(diào)諧,均要求氧化物小于2%、雙電荷小于3%,兩次調(diào)諧可使儀器靈敏度達到最高,可有效消除質(zhì)譜型干擾。采用在線引入內(nèi)標(biāo)能有效補償一般的基體效應(yīng),內(nèi)標(biāo)元素選擇見表5。

        表5 目標(biāo)元素與內(nèi)標(biāo)元素

        2.3 系統(tǒng)適用性

        樣品溶液分析之前,取100%限定濃度的12種元素混合標(biāo)準品溶液進樣分析,5次測定結(jié)果中12種元素質(zhì)量濃度測定結(jié)果的相對標(biāo)準偏差為0.62%~2.78%,結(jié)果表明系統(tǒng)適用性良好。

        2.4 專屬性試驗

        取空白溶液、100%限定濃度溶液、12種元素混合標(biāo)準品溶液、樣品溶液、加標(biāo)樣品溶液進樣分析。各元素均有各自的質(zhì)荷比,不互相干擾檢測;空白溶液占100%限定濃度溶液質(zhì)量濃度的比值為0.02%~1.89%;加標(biāo)樣品溶液中12種元素基質(zhì)干擾為2.35%~7.41%,結(jié)果表明基質(zhì)無較強干擾,專屬性良好。

        2.5 線性方程與檢出限

        取12種元素混合標(biāo)準工作溶液,進行測定。以各金屬元素的質(zhì)量濃度(X)為橫坐標(biāo),以目標(biāo)元素的響應(yīng)值(Y,CPS)與內(nèi)標(biāo)元素響應(yīng)值(CPS)的比值為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準曲線,結(jié)果見表6。

        取空白溶液連續(xù)測定11次,計算檢測下限(LOD)和定量下限(LOQ),計算公式如下:

        LOD=3s/b

        LOQ=10s/b

        式中:LOD——檢測下限,ng/mL;

        LOQ——定量下限,ng/mL;

        s——11次空白溶液響應(yīng)值/內(nèi)標(biāo)元素響應(yīng)值的標(biāo)準偏差;

        b——工作曲線斜率;

        各金屬元素的相關(guān)系數(shù)、檢測下限及定量下限見表6。

        表6 12種元素的線性方程、檢測下限和定量下限

        由表6可知,12種元素在相應(yīng)的質(zhì)量濃度范圍內(nèi),線性關(guān)系良好,相關(guān)系數(shù)均不小于0.99。各金屬元素的檢測限為0.012~0.824 ng/mL,定量限為0.042~2.746 ng/mL。

        2.6 精密度試驗

        由A、B兩位分析員在不同日期,均按1.2.2項下加標(biāo)樣品制備方法,平行制備6份加標(biāo)樣品溶液,進樣分析,考察重復(fù)性以及中間精密度,結(jié)果列于表7。表7結(jié)果表明,蔗糖中12種元素質(zhì)量濃度測定結(jié)果的相對標(biāo)準偏差為15.3%,重復(fù)性良好,且中間精密度良好。

        表7 精密度試驗結(jié)果

        2.7 加標(biāo)回收試驗

        按1.2.2中樣品溶液制備方法,按50%、100%、150%的加入一定體積的1 000%限度濃度的12種元素混合標(biāo)準貯備液,配制成低、中、高濃度的加標(biāo)樣品溶液,每個濃度溶液平行制備3份,進行加標(biāo)回收試驗,結(jié)果見表8。表8結(jié)果表明,12種元素3濃度水平下平均回收率均為88.4%~100.0%,回收率良好。

        表8 加標(biāo)回收率試驗結(jié)果

        2.8 穩(wěn)定性試驗

        按1.2.2中加標(biāo)樣品制備方法制備加標(biāo)樣品溶液,分別于0、12、24、36、48 h進樣分析,12種元素的質(zhì)量濃度測定結(jié)果見表9。表9結(jié)果表明,室溫放置48 h,12種元素質(zhì)量濃度測定結(jié)果的相對標(biāo)準偏差為0.7%~2.9%,溶液穩(wěn)定性良好。

        表9 溶液穩(wěn)定性考察結(jié)果

        3 結(jié)語

        采用微波消解樣品,優(yōu)化了硝酸用量,使用內(nèi)標(biāo)法校正質(zhì)譜干擾,通過加入金元素標(biāo)準溶液消除汞元素的記憶效應(yīng),建立了ICP-MS法測定蔗糖(供注射用)中12中金屬元素的方法。

        目前,中國藥典中收載的蔗糖中重金屬檢查法專屬性差,靈敏度低,本方法參照ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則和中國藥典2020四部要求,為其它藥用輔料中雜質(zhì)元素的分析提供了技術(shù)依據(jù)。

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