史永興 邢爽潔 左萬里

1.湖南中醫(yī)藥大學,湖南 長沙 410006;2.廣東省江門市中心醫(yī)院,廣東 江門 529000

慢性支氣管炎(chronic bronchitis，CB)簡稱慢支，是以咳嗽、咯痰為主要癥狀，或伴喘息的慢性非特異性炎癥[1]。CB若未得到有效治療，進一步發(fā)展常合并肺氣腫。目前西醫(yī)治療主要是采用抗生素及對癥治療，有一定臨床療效，但并不理想[2]，亟待尋找安全有效的干預(yù)措施。厚樸麻黃湯是出自《金匱要略》的經(jīng)典方劑，具有宣肺降氣、化痰止咳平喘等功效。本研究檢索公開發(fā)表的厚樸麻黃湯為主方治療慢性支氣管炎合并肺氣腫的RCT研究，系統(tǒng)評價其療效及安全性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)，維普數(shù)據(jù)庫(VIP)，萬方數(shù)據(jù)庫(WANGFANG)及PubMed、Embassy、Cochrane圖書館等，文獻檢索語種不限，檢索年限從建庫至2021年4月1日，中文檢索詞：厚樸麻黃湯、慢性支氣管炎、慢支、慢性支氣管炎急性加重、慢支急性加重、肺氣腫、隨機對照實驗、隨機等；英文檢索詞：Houpomahuangtang、Chronic bronchitis、Exacerbating of chronic bronchitis、CB、AECB、Emphysema、bronchitis、RCT、randomized controlled等，依據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點分別以主題詞結(jié)合自由詞、關(guān)鍵詞進行全字段檢索[3]。

1.2 文獻選擇

1.2.1 納入標準 ①研究類型為包括盲法和非盲法的隨機對照試驗(RCTs)，語言及發(fā)表形式不限;②研究對象參照第七版《內(nèi)科學》[4]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]標準;③干預(yù)措施：研究組以厚樸麻黃湯為主方治療或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組采用單純西醫(yī)常規(guī)治療，療程不限;④結(jié)局指標：主要指標包括臨床有效率、臨床治愈率，次要指標包括肺功能、血清炎性因子、金屬蛋白酶含量、生存質(zhì)量評分及不良反應(yīng)率等。

1.2.2 排除標準 ①非RCT，或未明確表明為隨機對照實驗；②未提及隨機或未明確隨機方法或不恰當隨機方法(包括按照就診順序、患者生日日期末位數(shù)等)；③研究收集病例總數(shù)<60例；④重復(fù)發(fā)表；⑤無法獲取數(shù)據(jù)或與作者聯(lián)系后仍不能獲??；⑥文獻內(nèi)容為病例報告、綜述等。

1.3 文獻篩選與風險評估 由3位研究者分別獨立進行初步篩選文獻數(shù)據(jù)并對文獻質(zhì)量進行評分，如遇分歧，由全員討論最終決定。文獻質(zhì)量評價采用改良版Jadad評分量表[6]對納入文獻進行評分，評分內(nèi)容包括隨機方法、隨機隱藏、盲法使用、失訪退出。每個項目按恰當、不清楚、不恰當劃分0～2分，總得分為0～7分，1～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Rev Man5.3系統(tǒng)對數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)評價，若I2≥50% 且P<0.1，則數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，反之則應(yīng)用固定效應(yīng)模型；若數(shù)據(jù)類型為二分類數(shù)據(jù)則選擇相對風險度(RR)作為療效分析統(tǒng)計。若為連續(xù)變量數(shù)據(jù)則采用標準化均數(shù)差(MD)作為結(jié)果分析，均采用95%的置信區(qū)間以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 通過檢索得到90篇文獻，其中90篇中文文獻(CNKI=16;VIP=15;WANFANG=30;CBM=29)，0篇英文文獻；剔除重復(fù)文獻后為32篇文獻，通過閱讀題目和摘要后為27篇文獻；排除綜述、評論、病例分享等文獻數(shù)量(n=2)和研究內(nèi)容或干預(yù)措施不符合的文獻(n=13)，得到12篇文獻，最后排除設(shè)計不嚴謹?shù)奈墨I2篇，最終選取文獻10篇。篩選文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入文獻特征 本研究共納入文獻共10篇[7-16]，發(fā)表時間跨度為2012年至2019年，總樣本數(shù)為945人，其中研究組486人，對照組459人，陽性結(jié)果分別為448人，346人。兩組在年齡、病程上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。干預(yù)措施中均為厚樸麻黃湯為主方治療聯(lián)合西醫(yī)臨床常規(guī)治療，療程在15天～3個月不等，結(jié)局指標以臨床有效率、臨床治愈率為主，同時存在報道肺功能、生存質(zhì)量評分、血清炎性因子、金屬蛋白酶含量、不良反應(yīng)率等。Jadad質(zhì)量評分均為4分，納入文獻質(zhì)量較低。見表2。

表2 Jadad質(zhì)量評分詳情況表

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 臨床有效率 所有納入的10篇[7-16]文獻均報告了臨床有效率，各組數(shù)據(jù)間經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P=0.96>0.1且I2=0%<50%)，納入文獻無明顯異質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義：RR=3.14，95%CI=1.15～1.29，Z=6.70，P<0.00001。因此可以認為厚樸麻黃湯為主方治療慢性支氣管炎合并肺氣腫，能提高臨床有效率，且優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。如圖1所示。

2.3.2 臨床有效率亞組分析 按照療程分組，共納入9篇[7,9-16]文獻，亞組1(療程21 d以內(nèi))共納入5篇[7,9,11,13-14]研究，應(yīng)用固定效應(yīng)模式分析：RR=1.49，95%CI=1.13～1.33，Z=4.73，P<0.00001；亞組2(療程大于21天)共納入4篇[10,12,15-16]研究，固定效應(yīng)模式分析：RR=1.07，95%CI=1.12～1.34，Z=4.37，P<0.00001，顯示在15 d至3個月療程中，無論短療程與長療程，厚樸麻黃湯為主方治療慢性支氣管炎合并肺氣腫在臨床有效率方面均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。如圖2所示。

圖1 臨床有效率森林圖

圖2 臨床有效率亞組分析森林圖

2.3.3 臨床治愈率 本研究共有10篇[7-16]文獻報道了臨床治愈率，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析：RR=17.02，95%CI=1.41～1.92，Z=6.30，P<0.00001。因此可以認為厚樸麻黃湯為主方治療慢性支氣管炎合并肺氣腫，能提高臨床治愈率，且優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。如圖3所示。

圖3 臨床治愈率森林圖

2.3.4 肺功能

2.3.4.1 治療后FEV1比較 共納入2篇[9,12]文獻，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型分析顯示，厚樸麻黃湯為主方治療與西醫(yī)常規(guī)治療相比，無顯著差異[MD=0.14，95%CI=-0.04～0.61，Z=1.74，P=0.08>0.00001]。如圖4所示。

圖4 治療后FEV1森林圖

2.3.4.2 治療后FEV1/FVC比較 共納入2篇[9,12]文獻，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析顯示，厚樸麻黃湯為主方治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義[MD=1.01，95%CI=2.57～7.75，Z=3.90，P<0.00001]。如圖5所示。

圖5 治療后FEV1/FVC森林圖

2.3.4.3 治療后呼氣量比較 共納入2篇[8,13]文獻，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析顯示：厚樸麻黃湯為主方治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義[MD=0.14，95%CI=9.97～11.88，Z=22.4，P<0.00001]。如圖6所示。

圖6 呼氣量森林圖

2.3.4.4 治療后通氣量比較 共納入2篇[8,13]文獻，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析顯示，厚樸麻黃湯為主方治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義[MD=0.14，95%CI=9.97～11.88，Z=22.4，P<0.00001]。如圖7所示。

圖7 通氣量森林圖

2.3.4.5 FEV2、PEF 有1篇[14]文獻報道了肺功能中FEV2、PEF，F(xiàn)EV2觀察組(98.22±10.26)，高于對照組(90.01±6.34)(P<0.05)；PEF觀察組(90.24±7.62)，高于對照組(84.37±8.92)，兩項研究兩組相比顯示，厚樸麻黃湯為主方治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3.5 生存質(zhì)量評分 有1篇文獻[14]報道了生存質(zhì)量評分，其中身體健康評分觀察組(86.1±10.2)，高于對照組(63.2±9.7)；心理健康評分觀察組(80.1±9.2)，高于對照組(52.3±12.6)；環(huán)境因素評分觀察組(88.5±11.3)，高于對照組(73.5±11.4)；社會關(guān)系評分觀察組(87.3±9.7)，高于對照組(70.8±10.1)。四項評分兩組相比顯示，厚樸麻黃湯為主方治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3.6 血清炎性因子及金屬蛋白酶 有1篇[9]文獻報道了TNF-α、IL-6、MMP-9及TIMP-1，其中TNF-α觀察組(15.24±2.65)，低于對照組(18.65±2.54)；IL-6觀察組(45.52±5.36)，低于對照組(50.36±5.24)；MMP-9觀察組(48509.62±628.41)，低于對照組(51450.25±754.25)；TIMP-1觀察組(31886.41±583.32)，低于對照組(32078.25±599.36)，四項研究兩組對比顯示，厚樸麻黃湯為主方治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3.7 不良反應(yīng)率 共有5篇文獻[7,9-10,14-15]報道了不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭暈等不適，所有不良反應(yīng)患者均可耐受，經(jīng)處理后能緩解，所有患者均未停止治療。應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析顯示，厚樸麻黃湯為主方治療慢性支氣管炎合并肺氣腫在不良反應(yīng)率方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)果具有統(tǒng)計學意義[RR=5.80，95%CI=0.19～0.67，Z=3.20，P=0.001]。如圖8所示。

圖8 不良反應(yīng)率森林圖

2.3.8 發(fā)表偏倚評估 所納入10篇[7-16]文獻均報道了臨床有效率，以臨床有效率進行漏斗圖分析評價發(fā)表偏倚，顯示較不對稱，考慮可能存在一定發(fā)表偏倚，可能與此次研究樣本少，質(zhì)量較低相關(guān)。如圖9所示。

圖9 臨床有效率漏斗圖

3 討論

慢性支氣管炎的具體發(fā)病機制目前尚未完全清楚，氣道內(nèi)炎性反應(yīng)細胞及釋放的炎性介質(zhì)導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性和支氣管痙攣為本病主要發(fā)病機制[15]，肺氣腫為慢性支氣管炎常見的并發(fā)癥，肺氣腫為病理學診斷，指肺部終末細支氣管遠端氣腔出現(xiàn)異常持久的擴張，并且伴有肺泡壁和細支氣管的破壞而無明顯肺纖維化[1]。本病病程長且常因反復(fù)急性發(fā)作而導(dǎo)致病情加重，造成較大的社會與經(jīng)濟負擔[4]。針對CB合并肺氣腫，目前西醫(yī)以抗生素及對癥治療為主，抗生素長期使用容易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致療效欠佳[17]。CB合并肺氣腫屬中醫(yī)“肺脹”范疇，其基本病機主要是肺脾腎氣虛，氣滯痰阻[14]。本病雖病位主要在肺，但也不離乎脾與腎。肺氣虛則肺不能主氣，肺失宣降則氣滯不通為咳為逆，外邪乘虛而入；脾氣虛則不能運化水谷，痰飲內(nèi)生干肺為患；腎氣虛則納氣不足，作則喘促不寧，甚則不能平臥，乃虛實夾雜，故病情纏綿難愈。厚樸麻黃湯方中麻黃、厚樸、杏仁三藥升降有序、出入有法，宣肺降氣平喘；細辛、干姜溫肺消飲；石膏辛寒配麻黃以宣肺平喘除邪熱；半夏燥濕化痰健脾；小麥健脾益氣以建中，兼養(yǎng)心除煩；五味子斂肺止咳兼制約麻、辛、姜等燥烈之性，諸藥合用共奏宣肺降氣、化痰消飲、健脾溫肺之功?，F(xiàn)代藥理研究顯示中藥湯劑有利于抗菌、抗病毒、抗血小板凝集與調(diào)節(jié)免疫功能，對本病的治療尤為適用[18-19]。

本研究結(jié)果顯示，以中藥厚樸麻黃湯為主方治療慢性支氣管炎合并肺氣腫，能提高臨床有效率。進一步以療程分亞組分析發(fā)現(xiàn)，在15 d至3個月療程中，短療程(21 d以內(nèi))與長療程(大于21 d)兩組臨床有效率差異均顯著，可以認為厚樸麻黃湯為主方治療本病在短期及長期療程均優(yōu)于常規(guī)治療，可能與中藥厚樸麻黃湯既可以驅(qū)邪化痰平喘，又可以扶正固本，但該方以驅(qū)邪化痰方藥為主，不建議長期大量持續(xù)服用，在緩解期應(yīng)根據(jù)病情辨證加減為宜。厚樸麻黃湯為主方治療CB合并肺氣腫，可以提高臨床治愈率，改善肺功能，提升生存質(zhì)量評分，降低血清炎性因子及金屬蛋白酶等，安全性分析顯示中藥厚樸麻黃湯為主方能降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，中藥厚樸麻黃湯為主方治療慢性支氣管炎合并肺氣腫的療效顯著，有助于提高疾病治愈率，減少不良反應(yīng)。但本研究納入文獻數(shù)量和樣本量均相對較少，且研究質(zhì)量較偏低；對于免疫指標等客觀指標涉及較少，且不良反應(yīng)事件未進行深入分析，對于藥物有效性及安全性評價證據(jù)不足；療程結(jié)束后各文獻均未進行必要隨訪，未提及復(fù)發(fā)率；同時由于中醫(yī)藥劑型本身特點及實施的難度，所有納入文獻均未采用盲法。建議今后開展此類研究時根據(jù)情況進行必要的隨訪及復(fù)發(fā)率觀察，并進行相關(guān)免疫及具體不良反應(yīng)的分析。由于本研究的局限性，仍需高質(zhì)量、大樣本的RCT進一步研究。