張雪婷，周祖邦，薛亞娥，張明華，杜學(xué)晴

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，甘肅 蘭州 730000；3.張掖市第二人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，甘肅 張掖 734100)

約50%結(jié)直腸癌可出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[1-2]，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一；手術(shù)切除是治療肝轉(zhuǎn)移癌的重要手段，但約80%患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會[3]。熱消融的迅速發(fā)展為不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis, CRLM)提供了更多選擇[4]。TACE可治療CRLM[5-6]，但單純TACE治療乏血供腫瘤效果有限，需聯(lián)合其他方法以提高療效[7]。本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價(jià)TACE聯(lián)合熱消融與單獨(dú)TACE治療CRLM的效果。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 由2名研究員獨(dú)立檢索Embase、Cochrane Library、PubMed數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)自建庫至2021年11月25日文獻(xiàn)，英文檢索詞為“colorectal liver metastasis”“colorectal cancer liver metastasis”“CRLM”“ablation”“transcatheter artery chemoembolization”“TACE”，中文檢索詞為“結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移”“大腸癌肝轉(zhuǎn)移”“消融”“經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞”“肝動脈化療栓塞”。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①首診CRLM；②TACE聯(lián)合熱消融與TACE治療CRLM療效對照研究；③語種為中文或英文；④觀察指標(biāo)包括治療效果和/或患者生存率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不完整；②無法獲得全文文獻(xiàn)，大會摘要、綜述、重復(fù)發(fā)表或評述類文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取第一作者、發(fā)表年、樣本量、干預(yù)措施及治療效果等信息。出現(xiàn)分歧時(shí)，經(jīng)討論達(dá)成一致或由第3名研究者判定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Jadad量表[8]評價(jià)隨機(jī)對照研究質(zhì)量，<3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)；根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表[9]評價(jià)非隨機(jī)對照研究，<5分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，≥5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件和Stata 15.1軟件。以I2值評估文獻(xiàn)異質(zhì)性，I2≥50%為存在明顯異質(zhì)性，以隨機(jī)效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)；I2<50%為無明顯異質(zhì)性，以固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)。以比值比(odds ratio， OR)及95%CI描述二分類變量統(tǒng)計(jì)結(jié)果，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制生存率漏斗圖，以Egger's檢驗(yàn)判定發(fā)表偏倚，P>0.1提示不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及數(shù)據(jù)提取 初步檢出618篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后最終納入15篇文獻(xiàn)[10-24](圖1)，共1 570例CRLM患者。其中11篇[10-15,18-20,22-23]為非隨機(jī)對照研究，6篇[11-12,14-15,22-23]質(zhì)量評分6分、5篇[10,13,18-20]7分；4篇[16-17,21,24]為隨機(jī)對照研究，質(zhì)量評分均4分。文獻(xiàn)基本信息見表1。

表1 15篇納入文獻(xiàn)基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 治療效果 11篇文獻(xiàn)[10-12，14-15，17-18，20-21，23-24]報(bào)道了TACE聯(lián)合熱消融與單獨(dú)TACE治療CRLM后的治療有效率，10篇[10-11,14-15,17-18,20-21,23-24]報(bào)道了治療后疾病控制率；各文獻(xiàn)間治療有效率(I2=0%，P=0.94)及疾病控制率(I2=0%，P=0.99)均無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。TACE聯(lián)合熱消融治療有效率[OR=4.39，95%CI(3.16，6.12)，圖2A]及疾病控制率[OR=3.30，95%CI(2.22，4.92)，圖2B]均高于單獨(dú)TACE(P均<0.05)。

圖2 TACE聯(lián)合熱消融與單獨(dú)TACE治療CRLM的有效率(A)及疾病控制率(B)的森林圖

2.2.2 生存率 13篇文獻(xiàn)[10-15,18-24]報(bào)道了TACE聯(lián)合熱消融與單獨(dú)TACE治療CRLM后患者1年生存率，11篇文獻(xiàn)[10-14,16,18-22]報(bào)道了2年生存率，12篇文獻(xiàn)[10-14,18-24]報(bào)道了3年生存率；各文獻(xiàn)間1年(I2=32%，P=0.13)、2年(I2=21%，P=0.24)及3年生存率(I2=0%，P=0.91)均無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)；TACE聯(lián)合熱消融后患者1年[OR=3.00，95%CI(2.12，4.25)，圖3A]、2年[OR=3.95，95%CI(2.94，5.29)，圖3B]及3年生存率[OR=7.05，95%CI(4.73，10.50)，圖3C]均高于單獨(dú)TACE組(P均<0.05)。

圖3 TACE聯(lián)合熱消融與單獨(dú)TACE治療CRLM患者的1年(A)、2年(B)及3年生存率(C)的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚評估 漏斗圖顯示各文獻(xiàn)間患者1年、2年及3年生存率無明顯發(fā)表偏倚，Egger's檢驗(yàn)示1年(P=0.109)、2年(P=0.772)及3年生存率(P=0.549)均不存在發(fā)表偏倚，見圖4。

圖4 TACE聯(lián)合熱消融與單獨(dú)TACE治療CRLM后患者1年(A)、2年(B)及3年生存率(C)的漏斗圖

3 討論

結(jié)直腸癌出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后預(yù)后較差[25]。熱消融已成為肝腫瘤局部治療的有效措施，對最大徑<5 cm的肝腫瘤，熱消融治療的遠(yuǎn)期療效可媲美外科手術(shù)[26]；但腫瘤最大徑>5 cm時(shí)，則不推薦熱消融治療[27]。TACE可通過肝動脈灌注化學(xué)治療(簡稱化療)藥物，并栓塞腫瘤供血動脈，是治療無法手術(shù)切除肝癌的常規(guī)方法[28]；但肝腫瘤血供不僅來源于肝動脈，亦存在門靜脈供血，且部分瘤體可見側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致單獨(dú)TACE較難完全滅活肝腫瘤，尤其最大徑>5 cm者[29]；且栓塞及化療藥物可損傷非瘤肝組織而影響預(yù)后[30]。

TACE聯(lián)合熱消融近年已廣泛用于治療肝腫瘤[31]，其優(yōu)點(diǎn)如下：①TACE可栓塞腫瘤供血動脈，有助于減少熱消融時(shí)血液循環(huán)導(dǎo)致的熱沉效應(yīng)，提高消融效果；②TACE過程中，采用數(shù)字減影血管造影有助于發(fā)現(xiàn)部分微小病灶及衛(wèi)星灶；③聯(lián)合熱消融只需行單次TACE，可避免多次TACE造成的肝功能損害；④TACE后某些腫瘤細(xì)胞因側(cè)支循環(huán)或門靜脈供血等原因依然存活，熱消融可協(xié)助滅活腫瘤細(xì)胞、降低復(fù)發(fā)率；⑤碘油沉積于病灶可清晰顯示腫瘤的位置和大小，提高后續(xù)熱消融精準(zhǔn)度[32-33]。本次Meta分析結(jié)果提示，TACE聯(lián)合熱消融治療CRLM的有效率、疾病控制率及患者1年、2年、3年生存率均明顯高于單獨(dú)TACE。

CHEN等[34]提出應(yīng)在TACE術(shù)后1～2周進(jìn)行MWA，原因在于患者需要一定時(shí)間從TACE誘發(fā)的栓塞后綜合征中恢復(fù)，且可清除非瘤肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的碘油，以便于影像學(xué)可更清晰地顯示腫瘤。但HENDRIKS等[35]認(rèn)為，對于肝癌患者，無論在熱消融前行TACE還是熱消融后輔助行TACE治療，其總生存期和腫瘤無進(jìn)展生存期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前針對TACE聯(lián)合熱消融的治療時(shí)機(jī)尚無定論，有待后續(xù)更多研究加以論證。

本研究的局限性：①納入文獻(xiàn)多為小樣本、單中心研究；②未嚴(yán)格限定納入文獻(xiàn)中CRLM最大徑，可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚；③大部分為中文文獻(xiàn)；④隨機(jī)對照試驗(yàn)較少。

綜上，相比單獨(dú)TACE治療，TACE聯(lián)合熱消融治療CRLM具有明顯優(yōu)勢，可提高療效、延長患者生存時(shí)間。