王穎雯 王 睜 程國強 王來栓 周文浩c 張崇凡

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是指足月和近足月新生兒由于圍生期缺氧導致的急性腦損害，臨床上表現(xiàn)出一系列神經(jīng)功能異常[1]。盡管目前圍生期診療水平已明顯提高，但HIE仍是世界范圍內(nèi)新生兒嚴重殘疾和死亡的重要原因。亞低溫治療是公認有效的新生兒HIE治療方法[2, 3]。值得注意的是，基于現(xiàn)有證據(jù)，亞低溫治療仍僅適用于中重度新生兒HIE。而對于新生兒HIE的臨床分級，標準并不完全一致[4-6]，在生后6 h時間窗內(nèi)識別和定義新生兒HIE分級具有挑戰(zhàn)，且亞低溫治療針對輕度新生兒HIE設計的臨床試驗也較為少見。那么，這部分不符合當下亞低溫治療適應證的輕度新生兒HIE結局如何？是否可能受益于亞低溫治療？這是亞低溫治療HIE面臨的困惑。

2011年，復旦大學附屬兒科醫(yī)院牽頭制訂足月兒HIE循證治療指南(2011版)，極大推動了新生兒HIE在國內(nèi)的規(guī)范化診斷治療。11年過去了，臨床情境逐漸改變，相關證據(jù)也在發(fā)生變化，因此有必要對2011版指南更新。本文在系統(tǒng)檢索和評價新生兒HIE治療及其主要隨訪結局指標(死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘)文獻的基礎上，重點提取輕度新生兒HIE治療和結局進行系統(tǒng)評價。

1 方法

1.1 PICOS構建 研究對象(P)：符合HIE診斷的胎齡≥35周的新生兒。干預組措施(I)：①亞低溫治療，②亞低溫+神經(jīng)保護藥物/措施。對照組措施(C)：①非亞低溫治療，②健康人群。結局(O)：①主要結局指標包括死亡(因生后缺氧缺血而導致)和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘(腦癱、發(fā)育遲緩、智力缺陷、失明和/或聽力缺陷)；②次要結局指標為亞低溫治療相關不良反應。研究類型(S)：RCT，NRSI，隊列研究和病例系列報告。

1.2 文獻檢索策略 同本刊同期[亞低溫治療中至重度新生兒缺氧缺血性腦病系統(tǒng)評價/Meta分析]的檢索數(shù)據(jù)庫和檢索式。

1.3 其他文獻來源 ①2011版足月兒HIE循證治療指南[T]中納入的文獻，②在閱讀全文篩選文獻過程中的參考文獻或所檢索數(shù)據(jù)庫提示與本文選題高度相關的文獻。

1.4 文獻篩選 閱讀文題和摘要進行初篩，之后閱讀全文再篩。

1.4.1 初篩排除標準 會議摘要、述評、致編輯的信、專家筆談、綜述、病例報告(<3例)、完全不符合本文主題的文獻。

1.4.2 再篩排除標準 滿足以下條件之一：①新生兒合并先天畸形，②不能捉取明確的輕度HIE數(shù)據(jù)，③隨訪時間<12月，④不能提取輕度HIE的結局數(shù)據(jù)。

1.5 輕度新生兒HIE診斷 符合以下診斷標準之一。

1.5.1 基于Sarnat標準的輕度新生兒HIE[4]診斷為HIE，并出現(xiàn)以下任意1項，①意識水平：興奮、易激惹；②神經(jīng)肌肉控制：肌張力正常，姿勢輕度遠端彎曲，牽張反射過于活躍，表現(xiàn)出節(jié)段性肌陣攣；③復雜反射：吸吮反射弱，擁抱反射強、閾值低，眼前庭反射正常，緊張性頸反射輕度；④自主神經(jīng)功能(廣義交感神經(jīng))：瞳孔擴大，心動過速，支氣管分泌物和唾液少，胃腸蠕動正?；驕p少；⑤未發(fā)生抽搐；⑥清醒時腦電圖正常。

1.5.2 基于改良Sarnat標準的輕度新生兒HIE[7, 8]診斷為HIE，并出現(xiàn)以下任意1項，①意識水平：興奮、易激惹；②自主活動：頻繁，對稱； ③自主神經(jīng)系統(tǒng)(廣義交感神經(jīng))：瞳孔擴大，心動過速，胃腸蠕動正?；驕p少； ④簡單反射：吸吮反射弱，擁抱反射強，緊張性頸反射輕度； ⑤嗅覺反應強；⑥腱反射活躍；⑦神經(jīng)肌肉控制：肌張力正常，姿勢正常或輕度遠端彎曲。

1.6 神經(jīng)系統(tǒng)傷殘評估工具

1.6.2 學齡階段[16-21]采用韋氏學齡兒童智力量表(WPPSI-Ⅲ)/韋氏兒童智力量表(WISC)、兒童標準運動協(xié)調(diào)能力評估測試(MABC)及GMFCS診斷：IQ<均值-3 SD或≤85，MABC

1.7 資料提取 由王穎雯提取數(shù)據(jù)，張崇凡審核。提取文題、第一作者、發(fā)表年份、國家、研究對象納入和排除標準、研究場所、隨訪時間、主要和次要結局指標數(shù)據(jù)。

1.8 文獻質量評價 由王穎雯和王睜完成，出現(xiàn)分歧與張崇凡討論決定。采用NOS[22, 23]對觀察性研究進行偏倚風險評價，采用ROB 2.0[24, 25]對RCT進行偏倚風險評價。

1.9 GRADE證據(jù)體評價 RCT起始為高質量證據(jù)，觀察性研究起始為低質量證據(jù)。分別從局限性、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚方面行降級因素分析，分為無(不降級)、嚴重(降1級)、非常嚴重(降2級)和極嚴重(降3級)。 隊列研究從效應量大的程度、劑量-效應關系以及合理的殘余混雜降低效應3個方面進行升級考慮。 升降級判斷由王穎雯和張崇凡共同討論完成。病例系列報告不行偏倚風險評估。

1.10 統(tǒng)計學方法 采用Revman 5.4和R語言對提取的數(shù)據(jù)進行Meta整合。異質性采用I2檢驗，I2>50%時選用隨機效應模型，I2≤50%時選用固定效應模型。對≥10篇文獻進行Egger發(fā)表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 中英文數(shù)據(jù)庫共檢索到文獻1 839篇，中文1 122篇，英文717篇，文獻篩選流程見圖1。二篩113篇，能提取輕度新生兒HIE數(shù)據(jù)的文獻11篇，其中1篇重復文獻。從2篇[26, 27]已發(fā)表的系統(tǒng)評價/Meta分析的參考文獻中篩選出與上述10篇文獻不重復的14篇文獻。最終24篇文獻進入本文Meta分析。

2.2 文獻一般特征 24篇文獻[12-15, 18-21, 28-43]中，～2010年12篇，～2020年12篇。9篇為多中心研究，其中國際合作研究5篇；歐洲報告12篇，北美洲報告2篇，亞洲報告3篇，大洋洲報告2篇。21篇文獻以二分類變量報告神經(jīng)系統(tǒng)傷殘，3篇文獻以連續(xù)變量報告神經(jīng)系統(tǒng)傷殘。隨訪時間在18個月至3歲16篇，>3歲9篇(1篇文獻分別在隨訪至24月和7歲時報告了神經(jīng)系統(tǒng)傷殘事件)。2篇研究人群僅為輕度新生兒HIE患兒，22篇從總體HIE人群中提取輕度新生兒HIE。RCT 4篇(表1)；隊列研究7篇(表2)，其中4篇為對HIE結局因素的分析研究；病例系列報告13篇(表3)，其中8篇為對HIE結局因素的分析研究。2篇[38, 43]部分數(shù)據(jù)來源于同一隊列，且數(shù)據(jù)無法相互剝離；2篇[15, 20]源于序貫隊列。文獻[39]中分別報告了隨訪至2歲和7歲的數(shù)據(jù)，將之分開計算事件發(fā)生。21篇報告了輕度新生兒HIE神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生人數(shù)，5篇報告了以量表

表2 輕度新生兒HIE隊列研究文獻一般特征

表3 輕度新生兒HIE病例系列報告文獻一般特征

2.3 文獻偏倚風險評價 表4顯示，4篇RCT中3篇可能存在偏倚風險，1篇為高偏倚風險。表5顯示，7篇隊列研究中2篇為低偏倚風險(≥7分)，5篇為中偏倚風險；13篇病例系列報告為低質量研究，不進行偏倚風險評價。

表4 ROB 2.0評估RCT研究偏倚風險

2.4 死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘結局的Meta分析

2.4.1 死亡 24篇文獻在觀察期間均未報告死亡發(fā)生事件。

2.4.2 神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率 圖2顯示，21篇文獻報告了22個神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生事件數(shù)，輕度新生兒HIE神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率為21%(95%CI：14%～29%)，I2=80%，提示存在發(fā)表偏倚(Egger 檢驗，t=4.68,P<0.01)；18月至3歲亞組(14篇)和>3歲亞組(8篇)神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率分別為20%(95%CI：11%～29%)和24%(95%CI：11%～36%)；亞低溫治療亞組(6篇文獻)和非亞低溫治療亞組(19篇文獻)神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率分別為11%(95%CI：0～23%)和21%(95%CI：13%～29%)。

表5 NOS評估觀察性研究偏倚風險

2.4.3 神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生風險 圖3顯示，輕度新生兒HIE接受和未接受亞低溫治療(4篇RCT)神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.78，95%CI：0.27～2.31，I2=0，P=0.62)；圖4顯示，輕度新生兒HIE未接受亞低溫治療和正常對照兒童相比(4篇隊列研究)神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率增加了19倍(OR=19.06，95%CI：7.01～51.85，I2=42%)。

表6顯示，未接受亞低溫治療的輕度新生兒HIE和正常對照兒童相比(3篇隊列研究，隨訪年齡5～10歲)，WISC降低了10.82分(MD=-10.82，95%CI：-17.37～-4.26，P<0.01)；接受亞低溫治療的輕度新生兒HIE和正常對照兒童(2篇隊列研究)相比，BayleyⅢ認知分量表、語言分量表和運動分量表評分差異均無統(tǒng)計學意義。

表6 輕度新生兒HIE患兒神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率亞組分析

2.5 GRADE證據(jù)體評價

2.5.1 總體神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率 報告了神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生人數(shù)共21篇文獻，局限性(降 3 級)：4 篇 RCT 中 3 篇可能存在風險,1 篇高風險,4篇隊列研究偏倚風險評估7、5、6和7分。

2.5.2 輕度新生兒HIE接受和未接受亞低溫治療神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率 局限性：降1級，3項可能存在風險，1項高風險；不一致性：降1級，評估工具不同；間接性：不降級；不精確性：降1級，置信區(qū)間寬；發(fā)表偏倚：不適用。

2.5.3 輕度新生兒HIE患兒非亞低溫治療和正常兒童神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率 局限性：降1級，整體風險評估4、5、6和7分各1項；不一致性：不降級；間接性：不降級；不精確性：降1級，置信區(qū)間寬；發(fā)表偏倚：不適用。

2.5.4 WISC評估輕度新生兒HIE患兒接受非亞低溫治療對照正常兒童 3篇隊列研究，局限性：降2級，整體風險評估4、4和6分各1篇；不一致性：不降級；間接性：不降級；不精確性：降1級，置信區(qū)間寬；發(fā)表偏倚：不適用；總體為極低質量證據(jù)。

2.5.5 BayleyⅢ量表評估輕度新生兒HIE患兒未接受非亞低溫治療對照正常兒童(認知、語言和運動) 2篇隊列研究，局限性：不降級，整體風險評估6和7分各1篇；不一致性：不降級；間接性：不降級；不精確性：降2級，置信區(qū)間寬；發(fā)表偏倚：不適用；總體為極低質量證據(jù)。

3 討論

既往RCT表明，對中重度HIE新生兒在生后6 h內(nèi)進行亞低溫治療可降低患兒18月齡時的病死率和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率[3]。以往認為輕度新生兒HIE具有良好的長期結局[34, 44, 45]，不屬于亞低溫治療試驗的納入人群。近年來開始有證據(jù)表明，輕度新生兒HIE較正常兒童存在不良神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結局。

本文結果提示，在觀察期間均未報告死亡事件發(fā)生，但神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率21%，隨著隨訪時間延長(>3歲)，神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率升至24%。基于4篇極低質量隊列研究顯示，未接受亞低溫治療的輕度新生兒HIE與正常對照兒童相比神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率增加了19倍(OR=19.06，95%CI：7.01～51.85)，WISC降低了10分(MD=-10.82，95%CI：-17.37～-4.26，P<0.01)，說明輕度新生兒HIE并不總是有良好的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結局，但腦癱、失明、聽力缺陷均無報告，也說明輕度新生兒HIE的神經(jīng)發(fā)育結局不嚴重。

未接受亞低溫治療的輕度新生兒HIE神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率為21%，明顯高于接受亞低溫治療的11%，但基于極低質量的4篇RCT，輕度新生兒HIE接受和未接受亞低溫治療神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.78，95%CI：0.27～2.31，P=0.62)。

本文系統(tǒng)評價中未檢索到專門針對輕度新生兒HIE亞低溫治療設計的RCT。針對本文主要結果(接受亞低溫與否神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率)有4篇RCT 和7篇隊列研究，GRADE證據(jù)質量評級中局限性至少降1級，不一致性降1級，主要體現(xiàn)在使用了多種神經(jīng)系統(tǒng)傷殘評估工具，不精確性降1級，主要體現(xiàn)在OR值的95%CI寬泛。說明本文主要結果的證據(jù)質量極低，對于結果的解釋應當慎重。

綜上所述，目前大部分輕度HIE的新生兒未接受亞低溫治療，而只接受支持對癥治療，但其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結局尤其是遠期結局并未像以往研究所認為的那樣樂觀。統(tǒng)一輕度新生兒HIE的標準定義、不同隨訪階段的神經(jīng)系統(tǒng)傷殘標準評估工具和傷殘認定標準，開展輕度新生兒HIE人群的亞低溫治療RCT，關注遠期隨訪結局，應納入該領域的需求清單中。