葉園珍 麥嘉卉 胡湛棋 陳 黎 廖建湘 段 婧

1 方法

1.3 資料截取 從病歷系統(tǒng)中截取患兒的臨床表型，常規(guī)實驗室檢查結果；血液串聯(lián)質譜和尿液氣相色譜質譜檢測，視聽覺誘發(fā)電位，影像學檢查報告(腦電圖和頭顱MR)，神經(jīng)心理評估結果，治療和隨訪情況。

1.4 隨訪 患兒出院后常規(guī)行門診隨訪，未至門診隨訪者行電話隨訪。本文隨訪截止日期為2021年12月。

1.5 遺傳學檢測方法 在取得患兒父母的知情同意后，采集患兒及其父母的外周靜脈血，送安吉康爾醫(yī)學檢驗實驗室進行核心家系的全外顯子檢測或全基因組檢測。

全基因組檢測方法：采用全血DNA提取試劑盒提取基因組DNA，超聲隨機打斷為200～300 bp的DNA片段，純化后構建全基因組測序文庫，在Illumina高通量測序平臺進行全基因組測序，平均覆蓋深度為30×。得出數(shù)據(jù)后進行基因序列的生物信息學分析，突變命名參考人類參考基因組GRCh37。

全外顯子檢測方法：提取基因組DNA，采用全外顯子高通量測序技術通過靶向探針捕獲和高通量二代測序對人類近2萬個基因的外顯子及其上下游約20 bp的區(qū)域進行測序。獲得原始測序序列(fastq文件)后，首先使用BWA將reads比對到人參考基因組(GRCH37/hg19)上，并使用SAMtools進行reads信息統(tǒng)計及排序。使用Picard對比對結果進行去重處理。再使用GATK標準變異檢測流程檢測變異，突變命名參考人類參考基因組GRCh37。

2 結果

2.2 體格檢查及輔助檢查 表1顯示，11例頭圍及體重均在正常范圍，未見特殊面容，例3發(fā)色黃，例7和11各有牛奶咖啡斑1塊。血液串聯(lián)質譜和尿液氣相色譜質譜檢測、視聽覺誘發(fā)電位均未見異常。8例腦電圖見間期放電，放電部位不定，分布于額區(qū)、枕區(qū)、顳區(qū)；3例腦電圖背景正?；蚪缦?。11例均行頭顱MR，例9胼胝體、雙側側腦室前腳旁及扣帶回見白質異常信號，余10例未見異常。

9例行神經(jīng)心理評估，7例<6歲者行2016版兒童神經(jīng)心理行為檢查量表(簡稱兒心量表)[9]評估，平均DQ值為90.6±7.0；其中平均語言值76.3±10.6，警示行為均為0。例5在9歲時行韋氏智力測試，提示智力發(fā)育落后，語言相當于同年齡同性別的P1水平。例7行韋氏學齡前兒童智力測驗量表測試，提示語言63分。例4、6和10生長發(fā)育同正常同齡兒，未見落后表現(xiàn)。

2.3 遺傳學分析 圖1基因檢測顯示，11例均提示16p11.2微缺失，缺失范圍524～908 kb，8例為新發(fā)突變，例11和9分別遺傳自無癥狀的父親和母親，例8來源不明。

表1 11例16p11.2微缺失綜合征患兒的臨床特征

3 討論

本文例5在9歲6月時出現(xiàn)PKD，亦考慮與缺失染色體含有PRRT2基因相關，結合病史，確診為16p11.2微缺失綜合征及PKD，加用奧卡西平治療，療效佳。目前僅有9例報道16p11.2微缺失綜合征表現(xiàn)為PKD[4]，發(fā)生率較PRRT2基因變異率低，可能與16p11.2微缺失綜合征外顯率有關。本文病例提示16p11.2微缺失綜合征為引起PKD的遺傳學病因之一，需引起重視。同時，本文其他病例需警惕后期有PKD可能，應注意隨訪。

16p11.2 微缺失綜合征是ASD最常見的已知遺傳病因之一(0.5%)[22]。ASD患者的遺傳篩查中發(fā)現(xiàn)16p11.2缺失或重復，提示其為ASD較強的遺傳危險因素[2]。多項研究顯示，16.1%～25.6%的16p11.2缺失攜帶者有ASD特征或被確診為ASD[2]。此外，在16p11.2微缺失綜合征患者中，伴有發(fā)育遲緩(包括運動及語言)占50%～57%[19, 23]。本文11例患兒中9例行神經(jīng)心理評估，發(fā)現(xiàn)8例患兒語言發(fā)育遲緩。例5出現(xiàn)智力發(fā)育障礙，9歲時韋氏智力量表檢測總分50，符合16p11.2微缺失綜合征表現(xiàn)。例6和例10未行神經(jīng)心理評估檢查，生長發(fā)育同正常同齡兒。11例均經(jīng)評估后未發(fā)現(xiàn)ASD傾向。