王 睜 王穎雯 程國強 王來栓 周文浩c 張崇凡

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)目前仍是危害新生兒生命健康的主要原因之一。亞低溫治療是迄今國內(nèi)外唯一公認的臨床上能改善中重度HIE新生兒存活率和神經(jīng)系統(tǒng)不良預后的治療方法[1,2]。國內(nèi)外已有多篇系統(tǒng)評價/Meta分析報道了亞低溫對HIE的保護作用，但這些文章均發(fā)表在2012年以前[1,3-5]，之后又有多項RCT相繼完成[6,7]，對此前的結(jié)論可能產(chǎn)生影響。

盡管亞低溫治療能改善HIE新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局，但存活者中仍有近50%患兒存在不同程度的遠期不良預后[8,9]。因此，亞低溫聯(lián)合其他治療方法[如紅細胞生成素(EPO)、別嘌呤醇等]或?qū)⒊蔀镠IE治療的關注方向。

本文為《足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南(2011版)》[10]更新版中的1個選題，通過對亞低溫治療中重度HIE的相關文獻進行系統(tǒng)評價/Meta分析，為指南提供證據(jù)，為臨床決策服務。

1 方法

1.1 PICOS 研究對象(P)：符合HIE診斷的胎齡≥35周的新生兒。干預組措施(I)：①亞低溫治療，②亞低溫聯(lián)合神經(jīng)保護藥物/措施。對照組措施(C)：①非亞低溫治療，②健康人群。結(jié)局(O)：①主要結(jié)局指標包括死亡(因生后缺氧缺血導致)和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘(腦癱，發(fā)育遲緩，智力缺陷，失明和/或聽力缺陷)；②次要結(jié)局指標為亞低溫治療相關不良反應。研究類型(S)：RCT、非隨機對照研究(NRSI)、隊列研究和病例系列報告。

1.2 文獻檢索策略

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫 英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Cochrane、CINAHL；中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(SinoMed)。

1.2.2 檢索起止時間 鑒于2011年《足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南》[10]檢索截止日為2011年1月25日，故本文中文和英文文獻檢索起始時間均為2011年1月25日，檢索截止時間分別為2021年11月12日和12月6日。

1.2.3 英文檢索 以PubMed為例。

#1 "Infant"[MeSH Terms] OR "infant, newborn" [MeSH Terms] OR "newborn infant*"[Title/Abstract] OR "newborn*"[Title/Abstract] OR "neonate*" [Title/Abstract] OR "infant"[Title/Abstract]

#2 "hypoxia ischemia, brain"[MeSH Terms] OR "brain hypoxia ischemia*"[Title/Abstract] OR "brain ischemia hypoxia*"[Title/Abstract] OR "brain ischemia hypoxia*"[Title/Abstract] OR "brain hypoxia ischemia*"[Title/Abstract] OR "hypoxic ischemic encephalopath*"[Title/Abstract] OR "anoxic ischemic encephalopath*"[Title/Abstract] OR "cerebral hypoxia ischemia*"[Title/Abstract] OR "brain anoxia ischemia*"[Title/Abstract] OR "brain ischemia anoxia*"[Title/Abstract] OR "brain ischemia anoxia*" [Title/Abstract] OR "brain anoxia ischemia*" [Title/ Abstract] OR "cerebral anoxia ischemia*"[Title/ Abstract] OR "cerebral ischemia anoxia*"[Title/ Abstract] OR "cerebral ischemia anoxia*"[Title/ Abstract] OR "cerebral anoxia ischemia*"[Title/ Abstract]

#3 "hypothermia, induced/therapeutic use"[MeSH Terms] OR "hypothermia, induced/therapy"[MeSH Terms] OR "Therapeutic Hypothermia"[Title/Abstract] OR "targeted temperature management*"[Title/ Abstract] OR "Induced Hypothermia treatment" [Title/Abstract] OR "Hypothermia"[Title/Abstract] OR "Induced Hypothermia"[Title/Abstract]

#4 "hyperbaric oxygenation/therapeutic use"[MeSH Terms] OR "hyperbaric oxygenation/therapy"[MeSH Terms] OR "hyperbaric oxygen therap*"[Title/ Abstract] OR "hyperbaric oxygenation therap*"[Title/ Abstract] OR "hyperbaric oxygen*"[Title/Abstract]

#5 "stem cell transplantation/therapeutic use"[MeSH Terms] OR "stem cell transplantation/therapy"[MeSH Terms] OR "stem cell transplantation therap*" [Title/Abstract] OR "stem cell transplantation "[Title/ Abstract]

#6 "erythropoietin/therapeutic use"[MeSH Terms] OR "erythropoietin therap*"[Title/Abstract]

#7 "magnesium sulfate therap*"[Title/Abstract] OR "magnesium sulfate"[Title/Abstract]

#8 (("Epitomax"[Title/Abstract] OR "mcn 4853"[Title/ Abstract] OR "mcn 4853"[Title/Abstract] OR "McN4853"[Title/Abstract] OR "USL255"[Title/ Abstract] OR "Topamax"[Title/Abstract] OR ("2"[All Fields] AND "3-4"[All Fields] AND "5 bis o"[All Fields] AND "1-methylethylidene"[All Fields] AND "beta dfructopyranose"[All Fields])) AND "sulfamate"[Title/ Abstract]) OR ("Epitomax"[Title/Abstract] OR "mcn 4853"[Title/Abstract] OR "mcn 4853"[Title/Abstract] OR "McN4853"[Title/Abstract] OR "USL255"[Title/ Abstract] OR "Topamax"[Title/Abstract]) OR "topiramate "[Title/Abstract] OR "topiramate/ therapeutic use"[MeSH Terms]

#9 "melatonin/therapeutic use"[MeSH Terms] OR "melatonin"[Title/Abstract] OR "melatonin therap*" [Title/Abstract]

#10 "Uribenz"[Title/Abstract] OR "Allural"[Title/ Abstract] OR "Apulonga"[Title/Abstract] OR "Apurin" [Title/Abstract] OR "Atisuril"[Title/Abstract] OR "Bleminol"[Title/Abstract] OR "Caplenal"[Title/ Abstract] OR "Cellidrin"[Title/Abstract] OR "Embarin" [Title/Abstract] OR "Suspendol"[Title/Abstract] OR "Foligan"[Title/Abstract] OR "Hamarin"[Title/ Abstract] OR "Lopurin"[Title/Abstract] OR "Lysuron" [Title/Abstract] OR "Milurit"[Title/Abstract] OR "Milurite"[Title/Abstract] OR "Uripurinol"[Title/ Abstract] OR "Urosin"[Title/Abstract] OR "Urtias" [Title/Abstract] OR "Zyloprim"[Title/Abstract] OR "Zyloric"[Title/Abstract] OR "Purinol"[Title/Abstract] OR "Progout"[Title/Abstract] OR "Remid"[Title/ Abstract] OR" allopurinol "[Title/Abstract] OR "allopurinol/therapeutic use"[MeSH Terms]

#11 "Xenon"[MeSH Terms] OR "Xenon"[Title/ Abstract]

#12 "naloxone/therapeutic use"[MeSH Terms] OR ((((("Nalone"[Title/Abstract] OR ("Naloxon"[All Fields] AND "Curamed"[Title/Abstract]) OR ("Curamed"[All Fields] AND "Naloxon"[Title/Abstract]) OR ("Naloxon"[All Fields] AND "Ratiopharm"[Title/ Abstract]) OR (("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields]) AND "Abello"[Title/Abstract]) OR "Abello"[Title/Abstract] OR "Naloxone"[Title/ Abstract] OR "naloxone hydrochloride"[Title/ Abstract] OR "hydrochloride naloxone"[Title/ Abstract] OR (("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields] OR ("Naloxone"[All Fields] AND "Hydrochloride"[All Fields]) OR "naloxone hydrochloride"[All Fields]) AND "Dihydride"[Title/ Abstract]) OR (("Dihydride"[All Fields] OR "dihydrides"[All Fields]) AND "naloxone hydrochloride"[Title/Abstract]) OR (("hydrochlorid" [All Fields] OR "Hydrochloride"[All Fields] OR "hydrochlorides"[All Fields]) AND ("Dihydride"[All Fields] OR "dihydrides"[All Fields]) AND "Naloxone" [Title/Abstract]) OR ("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields] OR ("Naloxone"[All Fields] AND "Hydrochloride"[All Fields]) OR "naloxone hydrochloride"[All Fields])) AND ("5"[All Fields] AND ("beta"[Journal] OR "beta"[All Fields]) AND "9"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields]) AND "13"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields]) AND "14"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields])) AND "isomer"[Title/Abstract]) OR ("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields])) AND ("5"[All Fields] AND ("beta"[Journal] OR "beta"[All Fields]) AND "9"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields]) AND "13"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields]) AND "14"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields])) AND "isomer"[Title/Abstract]) OR "Narcan"[Title/Abstract] OR "Narcanti"[Title/ Abstract] OR "MRZ-2593"[Title/Abstract] OR "MRZ-2593"[Title/Abstract] OR "MRZ2593"[Title/Abstract] OR (("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields] OR "MRZ-2593"[All Fields]) AND "Br"[Title/ Abstract]) OR (("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields]) AND "Hydrobromide"[Title/ Abstract]) OR "hydrobromide naloxone"[Title/ Abstract])

#13 (#1 AND #2)OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12

#14 limit to English language

#15 limit to human

1.2.4 中文SinoMed檢索

#1 (((亞低溫 OR 促紅細胞生成素OR 托吡酯 OR 褪黑素 OR 疝氣 OR 胞二磷膽堿 OR 腦活素 OR 1,6-二磷酸果糖) AND ((("缺氧缺血, 腦"[不加權(quán):擴展]) OR (缺血缺氧性腦病)) AND (("嬰兒, 新生"[不加權(quán):擴展] OR "嬰兒, 新生, 疾病"[不加權(quán):擴展]) OR "嬰兒"[不加權(quán):擴展]))) AND ("隨機對照試驗"[文獻類型] OR "Meta分析"[文獻類型]))

#2 ((("神經(jīng)節(jié)苷脂類"[不加權(quán):擴展] OR "G(M3)神經(jīng)節(jié)苷脂"[不加權(quán):擴展] OR "G(M2)神經(jīng)節(jié)苷脂"[不加權(quán):擴展] OR "G(M1)神經(jīng)節(jié)苷脂"[不加權(quán):擴展] OR "成纖維細胞生長因子2"[不加權(quán):擴展]) AND ((("缺氧缺血, 腦"[不加權(quán):擴展]) OR (缺血缺氧性腦病)) AND (("嬰兒, 新生"[不加權(quán):擴展] OR "嬰兒, 新生, 疾病"[不加權(quán):擴展]) OR "嬰兒"[不加權(quán):擴展]))) AND ("隨機對照試驗"[文獻類型] OR "Meta分析"[文獻類型]))

#3 ((("別嘌呤醇"[不加權(quán):擴展] OR "硫酸鎂"[不加權(quán):擴展] OR "細胞移植"[不加權(quán):擴展] OR "納洛酮"[不加權(quán):擴展]) AND ((("缺氧缺血, 腦"[不加權(quán):擴展]) OR (缺血缺氧性腦病)) AND (("嬰兒, 新生"[不加權(quán):擴展] OR "嬰兒, 新生, 疾病"[不加權(quán):擴展]) OR "嬰兒"[不加權(quán):擴展]))) AND 2011-2021[日期]) AND ("隨機對照試驗"[文獻類型] OR "Meta分析"

#4 ((("布洛芬"[不加權(quán):擴展] OR "吲哚美辛"[不加權(quán):擴展] OR "硝苯地平"[不加權(quán):擴展] OR "尼莫地平"[不加權(quán):擴展] OR "川芎嗪"[不加權(quán):擴展] OR "東莨菪堿"[不加權(quán):擴展] OR "高壓氧"[不加權(quán):擴展]) AND ((("缺氧缺血, 腦"[不加權(quán):擴展]) OR (缺血缺氧性腦病)) AND (("嬰兒, 新生"[不加權(quán):擴展] OR "嬰兒, 新生, 疾病"[不加權(quán):擴展]) OR "嬰兒"[不加權(quán):擴展]))) AND ("隨機對照試驗"[文獻類型] OR "Meta分析"[文獻類型]))

#5 (#1 OR #2 OR #3 OR #4)

1.3 其他文獻來源 ①《足月兒HIE循證治療指南(2011版)》[10]中作為證據(jù)納入的文獻，②在全文閱讀篩選文獻過程中的參考文獻或檢索數(shù)據(jù)庫提示高度相關的文獻。

1.4 文獻篩選 通過閱讀文題和摘要進行初篩，之后閱讀全文進行再篩。

1.4.1 初篩排除標準 會議摘要、述評、致編輯的信、專家筆談、綜述、病例報告(<3例)、完全不符合本文主題的文獻。

1.4.2 二篩排除標準 滿足以下條件之一：①新生兒合并有先天畸形；②亞低溫治療開始時間超過生后12 h；③治療時新生兒核心溫度不在33.0℃～35.0℃；④亞低溫未持續(xù)治療至72 h；⑤支持對癥治療(維持適當?shù)耐夂脱鹾希痪S持適當?shù)哪X血流灌注，避免血壓劇烈波動；維持適當?shù)难撬剑贿m量限制入液量，預防腦水腫)聯(lián)合亞低溫治療隨訪時間<18個月，或亞低溫聯(lián)合神經(jīng)保護藥物/措施的隨訪時間<12個月；⑥干預組為非亞低溫治療的其他治療；⑦不能提取主要結(jié)局指標的文獻。

1.5 神經(jīng)系統(tǒng)傷殘評估工具

1.5.2 學齡階段[2,16-20]采用韋氏學齡兒童智力量表(WPPSI-Ⅲ)/韋氏兒童智力量表(WISC)，兒童標準運動協(xié)調(diào)能力評估測試(MABC)及GMFCS診斷：IQ<均值-3SD或≤85，MABC

1.6 資料提取 王睜提取文獻數(shù)據(jù)，張崇凡審核。提取內(nèi)容包括：文題，第一作者，發(fā)表年份，國家，研究對象納入和排除標準，研究場所，隨訪時間，本文主要和次要結(jié)局指標數(shù)據(jù)。

1.7 文獻質(zhì)量評價 王睜和王穎雯根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊中RCT偏倚評估工具2.0(RoB 2.0)對納入的RCT進行偏倚風險評價，采用ROBINS-I對觀察性研究進行偏倚風險評價，病例系列報告不行偏倚風險評價。出現(xiàn)分歧時與張崇凡討論決定。

1.8 GRADE證據(jù)體評價 RCT起始為高質(zhì)量證據(jù)，研究和起始為低質(zhì)量證據(jù)。分別從局限性、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚方面行降級因素分析，分為無(不降級)、嚴重(降1級)、非常嚴重(降2級)和極嚴重(降3級)。 從效應量大的程度、劑量-效應關系以及合理的殘余混雜降低效應3個方面進行升級考慮。 升降級判斷由王穎雯和張崇凡共同討論完成。

1.9 統(tǒng)計學分析 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。采用I2檢驗對納入研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若I2≤50%，P≥0.05，認為無明顯異質(zhì)性，反之為存在異質(zhì)性。計數(shù)資料以危險度比值比(RR)及其95%CI表示，RR值<1，表明亞低溫或亞低溫聯(lián)合神經(jīng)保護藥物治療有利于癥狀改善；RR值>1，則表明亞低溫或亞低溫聯(lián)合神經(jīng)保護藥物治療不利于癥狀改善。95%CI中若不包含1.0，即可認為RR值在0.05水平有顯著性。若納入≥10篇文獻，則繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 文獻檢索和篩查結(jié)果見圖1。24篇文獻進入本文分析：亞低溫治療14篇；亞低溫聯(lián)合藥物治療10篇，促紅細胞生成素(EPO 4)篇，氙氣和干細胞各2篇，褪黑素和托吡酯各1篇。

2.2 納入文獻一般特征 表1顯示，亞低溫治療14篇文獻，其中2001至2010年發(fā)表9篇，～2018年發(fā)表5篇；RCT 13篇，NRSI 1篇；美國4篇，中國5篇，新西蘭2篇，英國、澳大利亞和奧地利各1篇；多中心研究10篇，單中心研究4篇；全身低溫治療8篇，選擇性頭部低溫治療6篇；亞低溫治療核心溫度33.5℃～35.0℃，持續(xù)時間均達到72 h；隨訪時間18～30月齡13篇，6～7歲1篇。亞低溫組1 091例，對照組1 087例。

表2顯示，亞低溫聯(lián)合其他治療10篇文獻，其中聯(lián)合EPO 2篇RCT、2篇病例系列報告，聯(lián)合氙氣1篇RCT、1篇病例系列報告，聯(lián)合干細胞移植1篇NRSI、1篇病例系列報告，聯(lián)合褪黑素和托吡酯各1篇均為RCT；美國3篇，英國2篇，日本2篇，西班牙、意大利和中國各1篇。3篇RCT隨訪≥18個月，為亞低溫聯(lián)合(或氙氣、或褪黑素、或托吡酯)治療79例，對照組(亞低溫)82例；4篇病例系列報告報告了53例亞低溫聯(lián)合其他治療的患兒結(jié)局。2篇RCT隨訪≥12個月，亞低溫聯(lián)合EPO 70例，對照組(亞低溫)72例。

2.3 文獻偏倚風險評價

2.3.1 亞低溫治療文獻偏倚風險評價 圖2A顯示，亞低溫治療的13篇RCT[2,6,7,11-13,15-21]總體為中等偏倚風險，其中領域1隨機化過程偏倚低風險，僅在是否詳細說明隨機序列生成方法中“否”和“不清”占23%。領域2偏離既定干預的偏倚為可能存在風險，在研究對象是否知道干預分

表1 亞低溫治療新生兒HIE文獻一般特征

表2 亞低溫聯(lián)合其他治療HIE新生兒文獻一般特征

2.3.2 亞低溫聯(lián)合其他藥物治療文獻偏倚風險評價 圖2B顯示，5篇RCT[24,25,27,30,31]總體為中等偏倚風險，其中，領域1隨機化過程偏倚低風險；領域2偏離既定干預的偏倚為可能存在風險，在研究對象是否知道干預分配和實施干預者是否知道研究對象干預分配中“是”占60%；領域3結(jié)局數(shù)據(jù)缺失偏倚低風險；領域4結(jié)局測量偏倚低風險；領域5選擇性報告結(jié)果偏倚低風險。領域1：混雜偏倚，為低風險；領域2：研究對象選擇，為低風險；領域3：干預分類的偏倚，為低風險；領域4：偏離既定干預的偏倚，為中風險；領域5：缺失數(shù)據(jù)偏倚，為低風險；領域6：結(jié)局測量的偏倚，為低風險；領域7：結(jié)果選擇性報告的偏倚為低風險?？傮w評價為中風險。

2.4 亞低溫治療中重度HIE患兒死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的發(fā)生率 圖3顯示，隨訪≥18個月的13篇RCT和1篇NRSI[14]，亞低溫組較對照組(對癥支持)死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率降低了27% (RR=0.73，95%CI：0.67～0.80，I2=0，P<0.01)，表3顯示，每1 000例減少130例，最低減少20例，最多減少208例。圖4未呈現(xiàn)發(fā)表偏倚(Egger's回歸分析)。

表3顯示，亞低溫組較對照組(對癥支持)降低死亡發(fā)生率27%，降低神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率25%，降低中度或重度HIE死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率分別為41%和19%；全身亞低溫降低死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率為25%，其中中度和重度分別降低39%和17%；選擇性頭部亞低溫降低死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率為30%，其中中度和重度分別降低47%和25%；亞低溫組較對照組(對癥支持)降低腦癱發(fā)生率為36%，但不降低聽力和視力障礙的發(fā)生率。

2.6 亞低溫聯(lián)合其他治療較亞低溫治療的死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率比較 納入5篇RCT[24,25,27,30,31]和1篇NRSI[28]。圖5顯示，隨訪≥18個月 3篇RCT，亞低溫聯(lián)合其他治療(褪黑素疝氣和托吡酯各1篇)較亞低溫治療死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.08，95%CI：0.59～1.98，P=0.80)。隨訪≥12個月2篇RCT，亞低溫聯(lián)合EPO(16/72)較亞低溫治療(8/70)死亡和/或中重度殘疾發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.52，95%CI：0.24～1.13，I2=0，P=0.06)。

表3 亞低溫治療對中重度新生兒HIE死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率亞組分析

2.7 亞低溫治療的不良事件發(fā)生率 表4顯示，8項研究[2,6,11-13,15,16,18]報道了亞低溫組和對照組不良事件發(fā)生率，亞低溫組較對照組心律失常、嚴重低血壓、凝血功能異常、血小板減少、持續(xù)肺動脈高壓、敗血癥、靜脈血栓形成和皮膚破損發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。

表4 亞低溫治療新生兒HIE不良事件發(fā)生率的Meta分析

3 討論

本文基于14篇RCT和NRSI文獻的系統(tǒng)評價和Meta分析結(jié)果顯示，對癥支持下亞低溫治療較對癥支持治療隨訪18個月的死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘結(jié)局，RR=0.73(95%CI：0.67～0.80)，每1 000例中重度HIE患兒減少130例，最少減少20例，最多減少208例。14篇文獻無明顯異質(zhì)性(I2=0)，Egger's回歸分析顯示未呈現(xiàn)發(fā)表偏倚。中度HIE(降低41%的死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘風險)較重度HIE(降低19%死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘風險)效果更好，同樣也反映在全身或頭部亞低溫中，中度HIE降低死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘風險均明顯優(yōu)于重度HIE。亞低溫治療較對癥支持治療也能明顯降低腦癱風險(RR=0.64,95%CI:0.51～ 0.80)，每1 000例中重度HIE新生兒減少22例腦癱的發(fā)生，但不降低聽力和視力障礙的發(fā)生率。雖然亞低溫治療有風險，但較對癥支持治療并不增加不良事件的發(fā)生率。新生兒HIE的治療效果是以遠期隨訪結(jié)局作為判斷標準，本文納入隨訪≥18個月的HIE病例，最長隨訪到7歲，因此結(jié)論較可靠。對中重度HIE亞低溫治療效果和不良事件發(fā)生率與既往系統(tǒng)評價/Meta分析結(jié)果一致，說明亞低溫治療中重度HIE效果肯定，值得在臨床推廣。

考慮到HIE復雜的病理生理機制，對特殊神經(jīng)保護制劑進行了很多探索性治療，主要集中在減少“興奮毒”作用、自由基損傷和細胞凋亡[32]。通過神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞再生來減少炎癥細胞因子和增加神經(jīng)營養(yǎng)特性的晚期治療也在研究中，主要針對EPO、干細胞移植、別嘌呤醇、氙氣、褪黑素和托吡酯等藥物進行研究。目前國內(nèi)外針對亞低溫聯(lián)合神經(jīng)保護藥物治療的研究報道不多，本文納入亞低溫聯(lián)合其他治療10篇文獻。隨訪≥18個月亞低溫聯(lián)合其他治療(褪黑素、疝氣和托吡酯)只有3項RCT，通過降低隨訪時間至≥12個月，也僅有2項亞低溫聯(lián)合EPO的RCT，亞低溫聯(lián)合氙氣和干細胞移植各有1篇RCT不能提取本文主要結(jié)局，各有1篇病例系列報告無法進行Meta分析，結(jié)果均顯示，亞低溫聯(lián)合其他治療并不比亞低溫治療有更好的死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘結(jié)局，有待今后更多設計良好的RCT進一步驗證。