王皓 朱弘宇

摘要：目的：探討宮頸LEEP 術(shù)聯(lián)合巴麗汀抗HPV生物蛋白敷料治療重度宮頸糜爛合并高危型HPV感染的臨床效果和應(yīng)用價值。方法 選擇三峽大學(xué)附屬中心人民醫(yī)院婦產(chǎn)科2020年8月--2021年12月接收的126例確診高危型HPV感染且病理證實(shí)為宮頸上皮內(nèi)瘤變的患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組，對照組給予單純宮頸LEEP術(shù)治療，觀察組給予宮頸LEEP術(shù)后聯(lián)合巴麗汀抗HPV生物蛋白敷料治療，術(shù)后定期復(fù)查HPV、TCT并觀察以陰道分泌物，對兩組療效進(jìn)行比較評價。結(jié)果 觀察組在術(shù)后6個月、9個月、12個月HPV轉(zhuǎn)陰率為52.39%、72.51%、87.30%，治療總有效率為63.57%，85.64%，92.73%，均高于對照組（P<0.05）;觀察組術(shù)后6個月、9個月、12個月復(fù)查TCT異常率均低于對照組（P<0.05）;觀察組在術(shù)后3個月、6個月、9個月以及12個月陰道分泌物正常率為54.72%，71.68%，86.95%，94.29%，均高于對照組（P<0.05）。結(jié)論 宮頸LEEP術(shù)聯(lián)合巴麗汀抗HPV生物蛋白敷料治療重度宮頸糜爛合并高危型HPV感染臨床效果顯著，能夠改善陰道環(huán)境，有效降低宮頸局部HPV病毒的載量，促進(jìn)高危型HPV感染的消退，降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

關(guān)鍵詞：人乳頭瘤病毒;重度宮頸糜爛;LEEP刀術(shù);巴麗汀抗HPV生物蛋白敷料

在全球范圍內(nèi)，宮頸癌的發(fā)病率居第四位，是女性最常見的惡性腫瘤之一。高危型人乳頭瘤病毒（high-riskhumanpapillomavirus，hr-HPV）持續(xù)感染被認(rèn)為是宮頸癌發(fā)生的重要因素，90%以上的宮頸癌伴有高危型HPV感染。其中HPV16/18型感染導(dǎo)致的宮頸癌約占總數(shù)的72.4%[1]。其臨床表現(xiàn)為：陰道流血?早期多為接觸性出血;中晚期為不規(guī)則陰道流血。出血量根據(jù)病灶大小、侵及間質(zhì)內(nèi)血管情況而不同，若侵襲大血管可引起大出血。年輕患者也可表現(xiàn)為經(jīng)期延長、經(jīng)量增多;老年患者常為絕經(jīng)后不規(guī)則陰道流血。陰道排液多數(shù)患者有陰道排液，液體為白色或血性，可稀薄如水樣或米泔狀，或有腥臭。晚期患者因癌組織壞死伴感染，可有大量米湯樣或膿性惡臭白帶。重度宮頸糜爛是癌前病變，可能進(jìn)展為宮頸原位癌和浸潤癌，對重度宮頸糜爛的治療能夠有效降低宮頸癌發(fā)病率。宮頸LEEP術(shù)是臨床治療重度宮頸糜爛的常規(guī)方法[2]，不僅能夠徹底清除病灶，切除范圍及深度也相對可靠[3]。然而宮頸LEEP術(shù)后仍有HPV持續(xù)感染的可能，是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因[4]?，F(xiàn)有的HPV疫苗僅有預(yù)防作用，傳統(tǒng)抗HPV藥物如干擾素等應(yīng)用于不同患者效果不一，而巴麗汀抗HPV生物蛋白敷料具有阻斷HPV感染人體細(xì)胞的功能，在控制HPV新發(fā)感染和持續(xù)感染方面取得了突破性進(jìn)展，臨床應(yīng)用效果顯著[7-8]。本研究旨在探討宮頸LEEP術(shù)聯(lián)合巴麗汀抗HPV生物蛋白敷料對宮頸LEEP術(shù)后合并高危型HPV感染的治療效果，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇三峽大學(xué)附屬中心人民醫(yī)院婦產(chǎn)科2020年8月--2021年12月接收的126例確診高危型HPV感染且病理證實(shí)為宮頸上皮內(nèi)瘤變的患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)1、年齡>22歲而且有性生活史;2、術(shù)前HPV檢測證實(shí)為高危型HPV感染;3、術(shù)前病理明確診斷為重度宮頸糜爛;4、無重度宮頸糜爛或HPV治療史;5、臨床資料以及隨訪周期完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1、對藥品以及所含輔料過敏者;2、妊娠期以及哺乳期婦女;3、患有其他嚴(yán)重疾病以及精神病患者。將患者按隨機(jī)數(shù)字分為兩組，觀察者年齡22-68歲，平均年齡42.58歲，對照組年齡為23-65歲，平均年齡為39.56歲。其中觀察組HPV16/18型感染者41人，TCT>ASC-US的患者為52人;對照組中HPV16/18型感染者38人，TCT>ASC-US的患者為53人.所有患者治療前后均已簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 分組治療方法 兩組患者均于月經(jīng)干凈后2-7天內(nèi)行標(biāo)準(zhǔn)宮頸LEEP術(shù)。對照組患者無特殊治療，自然恢復(fù)。觀察組患者于術(shù)后首次月經(jīng)結(jié)束3天后開始使用巴麗汀抗HPV生物蛋白凝膠。具體方法為：睡前使用，患者自然平臥，膝蓋彎曲，將推注器插入陰道，直至陰道后穹窿深部宮頸處，將敷料推至宮頸，取出。每天1支，隔日一次，15次為1療程，連續(xù)使用3個療程為1個治療周期。經(jīng)期停用，用藥期間禁止盆浴，減少性生活頻率。

1.2.2隨訪 兩組換組均于術(shù)后6個月、9個月、12個月復(fù)查HPV 檢測，于術(shù)后6個月以及12個月復(fù)查宮頸液基細(xì)胞學(xué)（TCT）檢測，于術(shù)后3個月、6個月、9個月及12個月復(fù)查陰道分泌物，復(fù)查前48小時內(nèi)禁止性生活，陰道沖洗或上藥。

1.3觀察指標(biāo)以及效果評價

1.3.1 HPV感染治療效果評價 應(yīng)用PCR技術(shù)進(jìn)行HPV分型檢測。1、轉(zhuǎn)陰：原Hr-HPV亞型結(jié)果為陰性;2、有效：多重混合感染者亞型種類減少;3、無效：原Hr-HPV亞型仍為陽性或再次感染其他亞型?？傆行?（轉(zhuǎn)陰例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)X100%

1.3.2 TCT檢測結(jié)果評價 TCT結(jié)果顯示無上皮內(nèi)病變（NILM）為正常;TCT結(jié)果顯示>非典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASC--US）為異常，包括不能明確意義的ASC-US，不除外高度鱗狀上皮病變（ASC-H）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）和鱗狀細(xì)胞癌（SCC）。

1.3.3 陰道分泌物情況評價 陰道分泌物異常包括白帶量，顏色，氣味。以及質(zhì)地的異常改變;若無分泌物異常改變且無癥狀則視為正常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，P<0.05，為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2、結(jié)果

2.1 高危型HPV感染治療情況對比

試驗(yàn)組在術(shù)后6個月、9個月、12個月的HPV轉(zhuǎn)陰率，治療總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

2.2 治療前后TCT檢查結(jié)果對比

試驗(yàn)組術(shù)后6個月、12個月復(fù)查TCT異常率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

2.3陰道分泌物結(jié)果對比

試驗(yàn)組術(shù)后3個月、6個月、9個月、12個月的陰道分泌物正常率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

3.討論

HPV有很多亞型，主要分為低危型和高危型，所以不同類型的HPV婦科感染，所出現(xiàn)的癥狀也不盡相同。輕者可無任何癥狀或癥狀輕微，重者癥狀各異。低危型HPV感染通常造成皮膚、黏膜的局部上皮增生性病變，包括出現(xiàn)生殖器疣體等，還可有陰道分泌物改變、性交不適。生殖器疣體通常出現(xiàn)在女性陰道口、尿道口及肛門的周圍，可以表現(xiàn)為散在、多個的粉色或白色的突起，質(zhì)地比較柔軟。體積增大時可以相互融合，呈現(xiàn)雞冠樣。少數(shù)女性的陰道壁及宮頸等部位，也可以發(fā)現(xiàn)類似的突起;高危型HPV感染，癥狀主要表現(xiàn)為陰道出血，白帶增多有異味、局部壓迫癥狀等，還可引起宮頸上皮瘤樣病變、宮頸癌等惡性病變，然后出現(xiàn)惡病質(zhì)。HPV感染需要同時具備活性病毒顆粒和宮頸組織損傷兩個條件。大多數(shù)HPV會被體內(nèi)抗體清除，少量HPV將自身DNA片段整合到斷裂的宿主基因組上，使宿主細(xì)胞功能性失活，宮頸細(xì)胞持續(xù)損傷引起組織病變，進(jìn)而發(fā)展為原位癌或浸潤癌。

LEEP術(shù)是臨床治療重度宮頸糜爛的常用手段，但是無法保證消除HPV，殘留的HPV會再次隱匿感染移行帶，從而增加術(shù)后宮頸病變殘留和復(fù)發(fā)風(fēng)險。巴麗汀抗HPV生物蛋白敷料是由我司自主研發(fā)，主要成分為β-葡聚糖以及卡波姆。β-葡聚糖活性結(jié)構(gòu)是由葡萄糖單位組成的多聚糖，它們大多數(shù)是通過β-1，3結(jié)合，這是葡萄糖鏈連接方式。它能夠活化巨噬細(xì)胞與嗜中性白血球等，因此能提高白細(xì)胞素、細(xì)胞分裂素和特殊抗體含量，全面刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)。那么，機(jī)體就有更多準(zhǔn)備去抵抗微生物引起的疾病。β-葡聚糖能使受傷機(jī)體淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子（IL-1）的能力迅速恢復(fù)正常，有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)能。大量實(shí)驗(yàn)表明，β-葡聚糖可促進(jìn)體內(nèi)IgM抗體產(chǎn)生，以提高體液免疫能力。這種葡聚糖活化細(xì)胞會激發(fā)宿主非專一性防御機(jī)制，故應(yīng)用在腫瘤、感染病與治療創(chuàng)傷方面深受矚目。抗HPV生物蛋白凝膠可以激活并調(diào)節(jié)先天（固有）免疫、適應(yīng)性免疫，參與HPV感染的免疫反應(yīng)，阻斷HPV持續(xù)性感染，降低局部HPV載量，加快HPV清除以及促進(jìn)創(chuàng)面愈合。本研究LEEP術(shù)聯(lián)合抗HPV生物蛋白凝膠治療重度宮頸糜爛合并HPV感染患者，術(shù)后6月、9月、12月HPV轉(zhuǎn)陰率為52.39%、72.51%、86.27%，治療總有效率可達(dá)63.57%，85.64%，92.73%，顯著高于單純LEEP術(shù)治療（P<0.05），另外試驗(yàn)組術(shù)后6個月、12個月TCT異常率為14.29%，3.17%，均低于對照組（P<0.05）;故巴麗汀抗HPV生物蛋白凝膠對HPV感染具有良好的治療效果，可以降低局部HPV載量，促進(jìn)高危型HPV感染的消退。LEEP 術(shù)聯(lián)合巴麗汀抗HPV生物蛋白敷料治療重度宮頸糜爛能夠顯著降低術(shù)后HPV和TCT陽性率，減少術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，縮短術(shù)后HPV感染消退所需時間。

宮頸癌的發(fā)生除了取決于HPV感染以外，還受到陰道環(huán)境的影響。β-葡聚糖酸解產(chǎn)物可以促進(jìn)乳酸桿菌益生作用維持或恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡;在陰道粘膜上形成空間性占位保護(hù)粘附膜，對病原定植產(chǎn)生競爭排斥抑制作用;持續(xù)維持陰道低PH值;可持久抑制HPV病毒的定植和繁殖。

綜上所述，LEEP 術(shù)聯(lián)合巴麗汀抗HPV生物蛋白敷料治療重度宮頸糜爛合并高危型HPV感染臨床效果顯著，能夠改善陰道內(nèi)環(huán)境，降低局部HPV載量，有效促進(jìn)高危型HPV感染的消退，降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

參考文獻(xiàn)：

[1]湛海燕.抗HPV生物蛋白敷料以及重組人干擾素ɑ-2b凝膠治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染[j].臨床研究，2019，27（8）：26-27

[2]陳麗梅，劉莉，陶祥，等105例子宮頸HSIL患者行LEEP術(shù)后24個月內(nèi)的復(fù)發(fā)及其影響因素分析[j].中華婦產(chǎn)科雜志，2019，54（8）534-540

[3]何金華，陳君玉，伍亞玲。抗生物蛋白敷料對hpv感染宮頸CIN I級患者HPV轉(zhuǎn)陰的改善作用及其安全性[j].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2018，15（21）：34-37

[4]Lu Li，Yang Xi，Li Yan.Chemically modified bovine beta-lactoglobulin inhibits papillomavirrus infeection [j]MicrobesInfect，2013，15（6-7）：506-510