史革鑫，韋藝霖，楊紹梅，趙恒利，溫清，張繼國

1 山東第一醫(yī)科大學藥學院，山東 泰安 271016；2 山東第一醫(yī)科大學附屬中心醫(yī)院臨床研究中心

糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素引起外周組織胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，導致機體胰島素相對或絕對不足，從而引發(fā)血糖異常升高［1］。阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，通過與小腸上皮細胞刷狀緣α-葡萄糖苷酶競爭性結(jié)合，延緩多糖、雙糖的分解及胃排空，延緩葡萄糖的腸道吸收，從而改善餐后血糖水平和胰島素分泌，進而控制餐后血糖升高［2-3］。藥物劑型與藥物吸收過程及臨床療效密切相關(guān)，合理的劑型設(shè)計可使藥物發(fā)揮最佳療效。相對于普通口服劑型而言，咀嚼片崩解快，嚼碎后分散度增大，可促進藥物的崩解、溶出與吸收。目前上市的阿卡波糖制劑有咀嚼片、普通片劑和膠囊三種劑型，本研究通過比較不同劑型阿卡波糖在健康人和2 型糖尿病患者中的血糖調(diào)節(jié)效果及用藥安全性，為阿卡波糖的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 健康受試者納入標準：年齡18～50 歲，BMI 為18.0～26.0 kg/m2，通過糖耐量試驗篩查；實驗室檢查及體格檢查結(jié)果無異常，無過敏體質(zhì)或過敏史，無吸煙酗酒史，服用研究藥物前14 d內(nèi)未使用過藥物。糖尿病患者納入標準：年齡18～65歲，BMI 為19.0～35.0 kg/m2，至少4 周使用穩(wěn)定劑量的二甲雙胍單藥治療或未接受降糖治療且餐后血糖仍高于11.1 mmol/L的2型糖尿病患者，血脂正常（空腹甘油三酯＜3.5 mmol/L），血壓穩(wěn)定，無慢性胃功能紊亂、腸脹氣、甲亢等內(nèi)分泌疾病。共納入健康受試者12例，年齡（30.5±10.9）歲，BMI（21.7±2.8）kg/m2；糖尿病患者24 例，年齡（53.0 ± 6.7）歲，BMI（26.5±3.2）kg/m2。本研究通過醫(yī)學倫理委員會批準，所有受試者均自愿簽署知情同意書。

1.2 藥物與儀器 阿卡波糖片（商品名拜唐蘋），規(guī)格每片50 mg，批號BJ40798，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)；阿卡波糖咀嚼片（商品名卡博平），規(guī)格每片50 mg，批號180503、2001105，杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)；阿卡波糖片（商品名卡博平），規(guī)格每片50 mg，批號2005102A，杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)；阿卡波糖膠囊（商品名貝希），規(guī)格每片50 mg，批號2006018，四川綠葉寶光藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；蔗糖（藥用），嘉興市白浪淀粉制品有限公司，使用時將75 g蔗糖溶于150 mL溫開水中。全自動生化分析儀（Cobas 8000 ISE，日立高新技術(shù)公司）。

1.3 給藥方案

1.3.1 健康受試者 采用單劑量、隨機、開放、兩序列、兩周期、雙交叉的試驗設(shè)計，將12 例健康受試者隨機分為Ⅰ組、Ⅱ組各6 例，進行兩個周期的給藥。每個周期均包括基線期（第1 天，單服蔗糖水）和用藥期（第2 天，糖藥同服），兩個周期之間的清洗期為7 天，見表1。受試者于每周期第1 天空腹服用蔗糖水（75 g 蔗糖溶解于150 mL 溫開水中），3 min 內(nèi)服完蔗糖水再服用100 mL 溫開水；于每周期第2 天空腹服用阿卡波糖咀嚼片或阿卡波糖片，充分咀嚼后與蔗糖水同服，3 min 內(nèi)服完糖水再服用100 mL 溫開水。

表1 健康受試者給藥方案

1.3.2 糖尿病患者 采用單劑量、隨機、開放、三序列、三周期、部分三交叉的試驗設(shè)計，將24 例糖尿病患者隨機分為A、B、C 三組各6 例，進行三個周期的給藥。每個周期為1 天，清洗期為24 h，見表2。患者連續(xù)3 天早上分別將三種制劑與標準早餐（75 g 方便面，用開水將面泡軟后撈出，拌調(diào)料包，約380 kcal）第一口同服，早餐在10 min 內(nèi)吃完，咀嚼片在充分咀嚼后與第一口早餐同服，膠囊或普通片劑則直接與第一口早餐同服。因阿卡波糖的消除半衰期約3.7 h，清洗期設(shè)為24 h 可保證血糖恢復至基線水平。

表2 2型糖尿病患者給藥方案

1.4 標本采集與血糖檢測 健康受試者在服糖/糖藥同服前1 h 至其后2 h 內(nèi)除規(guī)定用水外禁止飲水。在服糖/糖藥同服前60 min 內(nèi)及其后10、20、30、40、50、60、75、90、105、120、150、180、210、240 min 采集外周靜脈血4 mL，靜置30 min 后，2～8 ℃條件下2000 g 離心10 min，收集上層血清，使用全自動生化分析儀檢測葡萄糖濃度。糖尿病患者在服藥前后1 h 內(nèi)禁止飲水。每次服藥前60 min 內(nèi)及其后15、30、45、60、75、90、105、120、150、180、210、240 min采集外周靜脈血4 mL，至少靜置30 min，2～8 ℃條件下2000 g 離心10 min，收集上層血清，使用全自動生化分析儀檢測葡萄糖濃度。

1.5 平均血糖濃度—時間曲線的繪制 根據(jù)所有受試者血漿樣本采集時間及各時間點的平均血糖濃度，繪制平均血糖濃度—時間曲線。

1.6 藥效動力學參數(shù)的計算 利用SAS9.4軟件計算藥效學參數(shù)，包括0～4 h 血糖濃度—時間曲線下面積（AUC0～4h）、半衰期（t1/2）、末端消除速率常數(shù)（λ），最大血糖濃度（Cmax）和血糖達峰時間（Tmax）為實測值，計算服藥后血糖濃度降低最大值（ΔCmax）、0～4 h血糖濃度—時間曲線下面積差值（AUEC0～4h），計算 公 式 為：ΔCmax=Cmax（蔗糖）-Cmax（糖藥同服）；AUEC0～4h=AUC0～4h（蔗糖）-AUC0～4h（糖藥同服）。

1.7 安全性分析 監(jiān)測所有受試者服藥期間的臨床癥狀、生命體征、心電圖、實驗室檢查等。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件。計量資料采用±s表示，不同給藥組的藥效動力學參數(shù)比較采用方差分析，其中AUC0～4h、AUEC0～4h、Cmax、ΔCmax經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行統(tǒng)計分析；不良反應發(fā)生率的比較采用非參數(shù)檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 健康受試者與糖尿病患者的血糖濃度—時間曲線比較 健康受試者中有1 例于第2 周期自行退出研究；24 例糖尿病患者均完成研究。健康受試者和糖尿病患者的血糖濃度—時間曲線見圖1、圖2。

圖1 健康受試者平均血糖濃度—時間曲線圖

圖2 2型糖尿病患者平均血糖濃度—時間曲線

2.2 不同劑型阿卡波糖的藥效動力學參數(shù)比較 健康受試者血糖濃度的藥效動力學參數(shù)見表3。與阿卡波糖片相比，服用阿卡波糖咀嚼片后Cmax偏低、ΔCmax偏大，但差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。糖尿病患者血糖濃度的主要藥效動力學參數(shù)見表4。與膠囊和普通片相比，服用咀嚼片后Cmax偏低、AUC0～4h偏 小，但 差 異 均 無 統(tǒng) 計 學 意 義（P均＞0.05）。

表3 健康受試者口服不同劑型阿卡波糖后的藥效動力學參數(shù)（±s）

表3 健康受試者口服不同劑型阿卡波糖后的藥效動力學參數(shù)（±s）

注：#表示所有受試者Cmax的均值。

藥效動力學參數(shù)Cmax（mmol/L）#ΔCmax（mmol/L）AUC0～4 h（h·mmol/L）AUEC0～4 h（h·mmol/L）普通片（n=11）7.05±0.802.64±1.2422.60±1.781.98±2.06咀嚼片（n=12）6.92±0.712.64±1.0322.14±1.681.59±1.46

表4 2型糖尿病患者口服不同劑型阿卡波糖后的藥效動力學參數(shù)（±s）

表4 2型糖尿病患者口服不同劑型阿卡波糖后的藥效動力學參數(shù)（±s）

藥效動力學參數(shù)λ（/h）t1/2（h）Tmax（h）Cmax（mmol/L）AUC0～4 h（h·mmol/L）咀嚼片（n=24）0.21± 0.094.00± 1.881.77± 0.4216.59± 3.3955.20±12.45膠囊（n=24）0.20± 0.103.94± 1.561.60± 0.3416.83± 3.5056.18±13.50普通片（n=24）0.24± 0.173.81± 1.931.72± 0.4916.90± 3.3756.45±13.30

2.3 不同劑型阿卡波糖的安全性比較 健康受試者服用咀嚼片后2 例（16.7%）發(fā)生不良反應，服用普通片后2 例（18.2%）發(fā)生不良反應，均表現(xiàn)為腸胃氣脹和腹瀉。2 型糖尿病患者服用咀嚼片后未發(fā)生不良反應；服用膠囊后2 例（8.3%）發(fā)生不良反應，表現(xiàn)為腸胃氣脹、腹瀉、便秘；服用普通片后4例（16.7%）發(fā)生不良反應，表現(xiàn)為惡心、腹脹、嘔吐。服用不同劑型阿卡波糖后的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。所有受試者耐受性良好，無低血糖發(fā)生。

3 討論

藥物劑型與藥效發(fā)揮密切相關(guān)。相對于普通片劑和膠囊，咀嚼片在劑型特點方面和用藥依從性方面有相應的優(yōu)勢。咀嚼片崩解快，咀嚼后分散度增大，可促進藥物的崩解、溶出與吸收［4］；同時，由于部分糖尿病患者為老年人，老年人在吞咽固體片劑和膠囊時可能會產(chǎn)生困難，而咀嚼片經(jīng)咀嚼后顆粒減小，老年人使用較易吞咽［5］。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖片經(jīng)咀嚼后服用較直接吞服具有更為明顯的降糖作用［6］。在2型糖尿病患者進行的研究中，雖然單次服用阿卡波糖咀嚼片在降低血糖幅度上較膠囊和普通片劑稍有優(yōu)勢，但優(yōu)勢差距較健康受試者中有所減弱。分析原因，可能是因為健康受試者使用蔗糖升高血糖，蔗糖為雙糖，服用后可快速降解為葡萄糖，用藥后血糖濃度Tmax在0.5 h 左右，阿卡波糖咀嚼片的藥物崩解溶出速度快于普通片劑和膠囊劑，且這種差異在服藥后早期較為顯著；而2型糖尿病患者以含淀粉為主的方便面來升高血糖，淀粉分解為葡萄糖的時間較長，用藥后血糖濃度Tmax在2 h左右，此時咀嚼片快速崩解溶出的優(yōu)勢已弱化，故與普通片劑和膠囊劑相比，降糖幅度的差距也有所縮小，這可能是2 型糖尿病患者與健康受試者結(jié)果差異的原因之一，后續(xù)還需增加樣本量做進一步的驗證。

由于阿卡波糖口服后只有1%～2%經(jīng)腸道吸收，因此不能使用藥代動力學參數(shù)對阿卡波糖的吸收進行評價，而是使用藥效動力學參數(shù)對阿卡波糖的療效進行評價［7-8］。在2017 年FDA 發(fā)布的阿卡波糖片生物等效性評估指南中，對在健康受試者中評估阿卡波糖藥效的方法提供了建議：在第1 天使用75 g 蔗糖作為基線，在第2 天糖藥同服測定血糖濃度，以藥效動力學參數(shù)Cmax、ΔCmax、AUC0～4h、AUEC0～4h作為終點［9］。ΔCmax與AUEC0～4h可表示降糖效果的優(yōu)劣，差值越大，降糖效果越好。與阿卡波糖片相比，健康受試者口服阿卡波糖咀嚼片后Cmax偏低、ΔCmax有增大趨勢，2 型糖尿病患者單次服用阿卡波糖咀嚼片后Cmax、AUC0～4h低于服用普通片劑與膠囊，這些結(jié)果提示，相比于普通片劑和膠囊，阿卡波糖咀嚼片對血糖調(diào)節(jié)可能具有較好的效果。

服藥后血糖的波動性與降糖治療的安全性密切相關(guān)［10］。急性血糖波動可引起內(nèi)皮細胞明顯的氧化應激和炎癥反應，增加單核細胞對內(nèi)皮細胞的黏附，促進內(nèi)皮細胞凋亡，嚴重損害血管內(nèi)皮［11］；血糖波動亦可導致心血管疾病［12］、腎臟疾?。?3］以及冠狀動脈粥樣硬化［14］等糖尿病并發(fā)癥的進展加快。本研究中，我們比較了糖尿病患者服用阿卡波糖咀嚼片、普通片劑、膠囊三種劑型后的Cmax，結(jié)果咀嚼片組Cmax最小，提示阿卡波糖咀嚼片對血糖控制可能有優(yōu)勢，但仍需進一步研究驗證。研究報道，服用阿卡波糖可發(fā)生腹痛、腹瀉等胃腸道不良反應［15-17］。本研究對不同劑型阿卡波糖的安全性進行了比較，健康受試者服用阿卡波糖咀嚼片或普通片劑后不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異；2 型糖尿病患者中，服用阿卡波糖咀嚼片者無不良反應發(fā)生，服用膠囊和普通片劑者各有2 例、4 例患者發(fā)生不良反應，提示相比于膠囊和普通片劑，阿卡波糖咀嚼片可能具有較好的安全性。

綜上所述，相比于普通片劑和膠囊，阿卡波糖咀嚼片可能具有較好的血糖調(diào)節(jié)效果，且安全性較高，為臨床合理用藥提供了參考。