井曉煦，師會(huì)

天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120

神經(jīng)性耳鳴又稱主觀性耳鳴，是在無外界聲源或電刺激時(shí)，患者自覺顱內(nèi)或耳內(nèi)有類似嘶嘶聲、蟬鳴音或嗡嗡音等異常聲音的一類主觀感受疾病。本病多由聽覺紊亂或鄰近器官病變而引發(fā)，患者常伴聽力減退、失眠、眩暈、焦慮、抑郁、注意力不集中、惱怒等不良情緒和癥狀，對(duì)患者正常生活和工作造成不同程度的干擾[1-2]。目前，神經(jīng)性耳鳴的確切發(fā)病機(jī)制尚未得到明確闡釋，西醫(yī)治療神經(jīng)性耳鳴多主要采用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、糾正耳神經(jīng)紊亂及改善局部血液循環(huán)等綜合療法，雖治療方法種類繁多，但部分患者治療后病情改善情況并不理想，且停藥后病情易復(fù)發(fā)[3]。中醫(yī)治療耳鳴以中藥內(nèi)服、穴位注射、針灸療法等為主，有獨(dú)特療效。腎陰虛是導(dǎo)致耳鳴發(fā)生的重要病機(jī)之一。腎為先天之本，其竅在耳，腎陰虧虛，腎精不足，耳竅失于濡養(yǎng)，易遭受外邪侵襲而引起耳鳴；腎水衰敗，難以勝任治火之職，火邪上擾而致耳鳴。筆者采用左歸飲加減聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片治療神經(jīng)性耳鳴，取得較好臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年12月至2021年6月天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院診治的82例神經(jīng)性耳鳴患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組各41例。治療組男18例，女23例；年齡21～68(52.15±4.52)歲；病程2～23(5.29±0.79)個(gè)月。對(duì)照組男16例，女25例；年齡 21～67(52.30±4.48)歲；病程2～22(5.35±0.81)個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本臨床試驗(yàn)獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用耳鼻咽喉頭顱外科學(xué)》[4]對(duì)神經(jīng)性耳鳴的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定：①患者以耳鳴為主訴，耳內(nèi)或顱內(nèi)自覺有鳴響聲，且持續(xù)性或間歇性出現(xiàn)，伴有聽力下降；②部分患者因鳴響聲而影響到日常工作、生活及心理狀態(tài)改變；③結(jié)合電耳鏡、純音聽閾測(cè)聽及經(jīng)聲導(dǎo)抗確診。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》[5]中耳鳴的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為腎精虧損證：夜尿頻繁，頭暈，脫發(fā)，牙齒晃動(dòng)，眼花，腰膝酸軟，潮熱，盜汗，畏寒，舌質(zhì)淡，脈弱或細(xì)數(shù)。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述神經(jīng)性耳鳴的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；病程1～24個(gè)月；單音調(diào)耳鳴；均同意參加本次臨床試驗(yàn)觀察，簽署知情同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)由腫瘤疾病、外力損傷及全身性病變引起的耳鳴者；全聾伴發(fā)耳鳴者、特發(fā)性突聾伴耳鳴者以及突發(fā)性聾伴耳鳴者；振動(dòng)性耳鳴患者、客觀性耳鳴患者或由中耳、外耳疾病引起的耳鳴者；既往有抑郁癥病史、錐體外系統(tǒng)病變者；妊娠期、哺乳期婦女及嚴(yán)重精神障礙者；對(duì)本研究用藥過敏者或不能按規(guī)定時(shí)間用藥者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組給予甲磺酸倍他司汀片[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040130，規(guī)格：6 mg]，每次6 mg，每日3次，口服。

1.5.2 治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予左歸飲加減治療，具體藥物組成：熟地黃15 g，石菖蒲、山藥、路路通各12 g，枸杞子、山茱萸、丹參、茯苓各 10 g，柴胡、當(dāng)歸、郁金各9 g，炙甘草6 g。肝火上擾者加石決明、龍膽草各10 g；痰火郁結(jié)者加浙貝母 6 g，黃芩 9 g；脾胃虛者加黨參、白術(shù)各10 g。每日1劑，水煎 200 mL，早晚分服。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 耳鳴嚴(yán)重程度參照《耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)估和療效參考標(biāo)準(zhǔn)》[6]對(duì)患者治療前后耳鳴改善狀況進(jìn)行評(píng)估，其主要包括耳鳴出現(xiàn)環(huán)境、耳鳴持續(xù)的時(shí)間、耳鳴對(duì)睡眠的影響、耳鳴對(duì)情緒的影響、耳鳴對(duì)生活工作的影響及患者對(duì)耳鳴的總體感受，其中前5項(xiàng)分值0～3分，以0分為無癥狀，1分為輕度癥狀，2分為中度癥狀，3分為重度癥狀?；颊邔?duì)耳鳴的總體感受是由患者自己對(duì)耳鳴程度的實(shí)際感受進(jìn)行評(píng)分，分值0～6分，得分越高，代表耳鳴越嚴(yán)重。

1.6.2 甲襞微循環(huán)指標(biāo)采用BRM-A型微循環(huán)檢測(cè)儀檢測(cè)患者治療前后甲襞微循環(huán)改善狀況，對(duì)襻周、管襻、流態(tài)等進(jìn)行評(píng)分。

1.6.3 血清中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量測(cè)定取患者治療前后空腹外周靜脈血，置于裝有抗凝劑的硅化管中，以3 000 r·min-1，離心5 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)水平，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用耳鼻咽喉頭顱外科學(xué)》[4]制定。臨床痊愈：治療后，患者耳鳴癥狀完全消失，聽力功能恢復(fù)至正常，且療效維持1個(gè)月以上；顯效：治療后，患者耳鳴癥狀得到顯著緩解，聽力功能基本恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：治療后，患者耳鳴癥狀得到一定緩解，伴有非連續(xù)耳鳴；無效：治療后，患者耳鳴癥狀未得到任何緩解，甚至出現(xiàn)加重。

有效=(臨床痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)性耳鳴患者臨床療效比較治療組有效率為90.2%，對(duì)照組有效率為70.7%，兩組患者有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組神經(jīng)性耳鳴患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)分比較兩組患者治療后耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)分低于本組治療前，且治療后治療組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)分比較 分)

2.3 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后甲襞微循環(huán)指標(biāo)比較兩組患者治療后襻周積分、管襻積分、流態(tài)積分低于本組治療前，且治療后治療組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后甲襞微循環(huán)指標(biāo)比較 分)

2.4 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較兩組患者治療后血清5-HT 低于本組治療前，GABA水平高于本組治療前，且治療后治療組血清5-HT低于對(duì)照組，GABA 水平高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組神經(jīng)性耳鳴患者治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

3 討論

耳鳴是指在無電刺激或外界聲源刺激的情況下，自覺顱內(nèi)或耳內(nèi)有聲音的主觀癥狀，是一種內(nèi)在聲音的感知而非外界出現(xiàn)的聲源。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，約10%～30%的人群存在耳鳴癥狀，大部分患者能夠耐受，但仍有部分患者因耳鳴嚴(yán)重影響正常生活[7-8]。近年來，隨著人口老齡化程度的加劇、環(huán)境噪聲污染的加重以及心腦血管疾病發(fā)病率的升高，耳鳴的臨床發(fā)病率呈不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)，已成為臨床公認(rèn)的難治性疾病[9]。長(zhǎng)時(shí)間的耳鳴會(huì)使患者出現(xiàn)睡眠障礙、注意力不集中等癥狀，同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生抑郁、焦慮、煩躁等不良情緒，個(gè)別病例甚至?xí)a(chǎn)生自殺傾向，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。

神經(jīng)性耳鳴的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，研究認(rèn)為其發(fā)生與多種疾病密切相關(guān)，該病發(fā)病部位主要位于聽覺中樞，丘腦中央核團(tuán)過度活動(dòng)也是病因之一。另外，聽覺中樞可塑性改變、聽力受損、聽覺皮質(zhì)重組及情感記憶力改變等也可導(dǎo)致耳鳴的發(fā)生[10]。內(nèi)耳小動(dòng)脈盤繞迂曲，血流速度較慢，當(dāng)出現(xiàn)焦慮、緊張等情緒或遭受外界刺激時(shí)會(huì)引起自主神經(jīng)功能障礙，造成血管痙攣，器官缺氧，血管內(nèi)膜水腫，進(jìn)一步減慢局部血流，進(jìn)而引起耳鳴等病變。目前，西醫(yī)治療耳鳴以藥物治療、外科治療及物理治療為主，常見的治療藥物為營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物、血管擴(kuò)張劑及抗驚厥藥物。甲磺酸倍他司汀片能夠促進(jìn)內(nèi)耳毛細(xì)血管處的前括約肌擴(kuò)張，提高耳蝸血流量，改善內(nèi)耳血液流變學(xué)狀態(tài)，有助于緩解耳鳴癥狀[11-12]。

神經(jīng)性耳鳴歸屬中醫(yī)學(xué)“耳鳴”范疇。中醫(yī)對(duì)本病的描述最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，關(guān)于其病因病機(jī)眾說紛紜，有學(xué)者認(rèn)為是陽虛體質(zhì)，耳竅受痰瘀濁氣侵襲所致；有學(xué)者認(rèn)為陰陽盛衰變化所致；有學(xué)者認(rèn)為是腎虛所致。筆者認(rèn)為，腎陰虛是導(dǎo)致耳鳴的重要機(jī)制。腎為先天之本，其外竅開于耳，腎通過藏精和促進(jìn)先天生長(zhǎng)等功能來控制、支配聽覺系統(tǒng)。腎精是構(gòu)成機(jī)體全部器官和組織的基本物質(zhì)，各器官依靠腎精來維持功能和結(jié)構(gòu)正常。耳是一個(gè)具備精細(xì)結(jié)構(gòu)和健全功能的聽覺器官，其功能的發(fā)揮依賴腎精的濡養(yǎng)，若腎精不足，腎陰虧虛，則耳的聽覺功能也會(huì)隨之減退甚至喪失。臨證治療耳鳴可在補(bǔ)腎基礎(chǔ)上加入疏肝解郁、行氣開竅之中藥。左歸飲加減方中，熟地黃益髓填精、滋陰補(bǔ)血，為君藥。山藥、枸杞子、山茱萸、丹參、茯苓、當(dāng)歸共為臣藥，山藥固腎、健脾、益精；枸杞子補(bǔ)腎益精；山茱萸補(bǔ)益肝腎、收斂固澀；丹參、當(dāng)歸養(yǎng)血安神、活血消癰；茯苓寧心安神、健脾和胃。石菖蒲、路路通，柴胡、郁金共為佐藥，柴胡、郁金疏肝解郁；路路通活絡(luò)疏肝；石菖蒲開竅化痰。炙甘草調(diào)和諸藥為使藥。諸藥配伍，共奏養(yǎng)陰補(bǔ)腎、疏肝解郁、行氣開竅之功。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，枸杞子多糖能夠通過對(duì)抗體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)來延緩器官功能退化，另外，枸杞子多糖還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平的作用[13-14]；山藥具有抗氧化、抗衰老及增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[15]；山茱萸具有促進(jìn)血液循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞、抗衰老、抗氧化作用[16]；丹參具有保護(hù)腦組織細(xì)胞和血管性細(xì)胞的作用，還具有抗氧化、抗感染的作用[17]。耳竅與大腦相通，耳聽覺功能正常與否除與耳部組織結(jié)構(gòu)有關(guān)外，與腦生理功能也具有密切的關(guān)系，因而丹參可通過保護(hù)腦細(xì)胞來改善耳鳴癥狀；茯苓對(duì)組織型纖溶酶原激活劑引起的耳腫脹具有較好的改善作用，另外，茯苓還具有明顯中樞抑制功能[18-19]；當(dāng)歸具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、延緩中樞神經(jīng)退變的功效[20]，能夠通過調(diào)節(jié)腦神經(jīng)功能來改善內(nèi)耳循環(huán)；柴胡具有抗抑郁、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、鎮(zhèn)靜、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用[21]，并能通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)來對(duì)抗聽覺傳導(dǎo)過度活動(dòng)；路路通具有抗感染、抑制血小板活化聚集、對(duì)抗血栓形成以及鎮(zhèn)痛等作用[22]；石菖蒲具有益智、醒腦、開竅、鎮(zhèn)靜、安神等雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[23]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清5-HT水平均明顯降低，GABA水平均明顯升高，且治療組5-HT水平低于對(duì)照組，GABA水平高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。5-HT和GABA是聽覺通路中的重要神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)，而中樞神經(jīng)遞質(zhì)是引導(dǎo)聽覺神經(jīng)信號(hào)傳遞的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究表明[24-26]，5-HT和GABA異常表達(dá)對(duì)耳鳴的發(fā)生和病情的發(fā)展具有重要作用。5-HT是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其水平升高會(huì)激活RhoA/Rock信號(hào)通路，誘發(fā)耳鳴[27]。GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其水平降低會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元興奮，誘發(fā)耳鳴[28]。本研究結(jié)果提示，左歸飲加減聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片能夠更好地調(diào)節(jié)5-HT和GABA水平，這可能是其治療神經(jīng)性耳鳴的重要作用機(jī)制。兩組患者治療后襻周積分、管襻積分、流態(tài)積分均明顯降低，且治療后治療組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。神經(jīng)性耳鳴患者耳部血液供應(yīng)相對(duì)不足，常表現(xiàn)為微循環(huán)較差。因此，改善微循環(huán)狀態(tài)也是臨床治療本病的重要內(nèi)容。本研究結(jié)果提示，左歸飲加減聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片對(duì)神經(jīng)性耳鳴患者的微循環(huán)狀態(tài)具有更加顯著的改善作用。另外，治療組有效率高于對(duì)照組，且治療組耳鳴出現(xiàn)環(huán)境、持續(xù)時(shí)間、對(duì)睡眠的影響、對(duì)情緒的影響、對(duì)生活工作的影響、患者對(duì)耳鳴的總體感受評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療期間均無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明左歸飲加減聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片對(duì)神經(jīng)性耳鳴癥狀的改善程度更明顯，且無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，左歸飲加減聯(lián)合甲磺酸倍他司汀片治療神經(jīng)性耳鳴療效確切，能夠有效調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善甲襞微循環(huán)狀態(tài)，減輕耳鳴癥狀。