代海洋，黃古葉，李媛，許文聰，沈炎

1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530000； 2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530000

小柴胡湯出自東漢張仲景的《傷寒論》，其經典配方是柴胡半斤、甘草三兩(炙)、半夏半升(洗)、黃芩三兩、人參三兩、大棗十二枚(擘)、生姜三兩(切)，諸藥合用，共奏和解少陽、扶正祛邪之功?，F(xiàn)代臨床中廣泛應用于治療肝臟系統(tǒng)疾病，如脂肪肝、病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等，且在治療脾胃疾病[1]、婦科疾病[2]、心血管疾病[3]、免疫性疾病[4-5]等方面也獲得了良好的療效。近年來，對小柴胡湯藥理作用的研究已經發(fā)展到分子生物學層面，結合臨床研究發(fā)現(xiàn)，其通過不同的作用機制對各類肝臟疾病均有較好的作用，特別是該方聯(lián)合其他藥物治療肝臟疾病，可以發(fā)揮更多作用?，F(xiàn)將近年來小柴胡湯治療肝臟疾病的臨床應用與藥理作用綜述如下。

1 臨床應用

1.1 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(以下簡稱慢乙肝)是一種具有隱匿性、復雜性的傳染病，全球發(fā)病人數較多。據報道，全球約有2.57億人感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)，根據中國疾病預防控制中心相關數據統(tǒng)計，中國的HBV感染患者約7 000萬例，其中，慢乙肝有2 000～3 000萬例。諸多研究表明，中醫(yī)藥對防治慢乙肝療效確切，在臨床實踐中運用廣泛。

慢乙肝的一般證候表現(xiàn)為脅肋脹痛或隱痛、納呆嘔惡、口苦等[6]，張仲景曰：“傷寒五六日中風，往來寒熱，胸脅苦滿，嘿嘿不欲飲食，心煩喜嘔……小柴胡湯主之”，兩者方證相合可辨證運用[7-8]。在臨床中，小柴胡湯聯(lián)合抗病毒藥物治療慢乙肝可以顯著改善患者的臨床癥狀及肝功能，降低肝纖維化指標，延緩肝硬化的進展，明顯改善預后，提高患者的生存質量。

夏莉等[9]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在使用常規(guī)抗病毒、保肝降酶等治療的基礎上加用小柴胡湯，并根據患者證候表現(xiàn)加減藥物，治療后，患者的肝功能指標、HBV-DNA拷貝數及肝纖維化指標等顯著改善。盛雄等[10]使用小柴胡湯聯(lián)合干擾素α治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者，結果表明，慢乙肝患者的病毒學、肝纖維化、肝功能等指標較對照組明顯改善，同時可以增強使用者的細胞免疫狀態(tài)。嚴芬[11]使用小柴胡湯加味聯(lián)合恩替卡韋治療慢乙肝辨證為肝郁氣滯型的患者，結果表明，其可顯著改善患者的臨床癥狀及肝功能指標。劉蓮等[12]研究小柴胡湯、復方甘草酸苷聯(lián)合拉米夫定治療慢乙肝效果發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯的治療方案可以顯著改善患者肝功能，抑制HBV-DNA病毒復制，同時可減少不良事件發(fā)生。吳坤顯[13]研究發(fā)現(xiàn)，應用小柴胡湯加味聯(lián)合拉米夫定治療可以顯著改善患者的肝功能、肝纖維化程度，HBV-DNA轉陰率也優(yōu)于單用拉米夫定的對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。宋銀芳等[14]在治療慢乙肝患者的常規(guī)治療中加用小柴胡湯，治療周期結束后發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯能增強慢乙肝患者的免疫功能，改善肝纖維化狀態(tài)，提高患者的生活質量。馬桂芹[15]使用小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢乙肝患者發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥可以顯著改善患者的臨床癥狀及肝功能水平。代垚等[16]對935例慢乙肝患者進行Mate分析，結果表明，小柴胡湯聯(lián)合抗病毒治療可有效提高乙肝e抗原及HBV-DNA轉陰率，降低肝纖維化。

1.2 肝硬化肝硬化是肝臟纖維化進一步發(fā)展的病理狀態(tài)，目前尚無特效治療藥物。諸多研究在明確小柴胡湯抗肝纖維化的作用基礎上，將其運用到肝硬化的防治中，也取得了一定進展。曾彬等[17]在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上，運用小柴胡湯加減治療慢乙肝肝硬化，實驗表明，該方案可以改善患者的肝功能與臨床癥狀。師會杰[18]運用小柴胡湯聯(lián)合恩替卡韋治療慢乙肝肝硬化，研究表明，其可顯著改善患者肝功能，且用藥安全性高。

在治療肝硬化臨床并發(fā)癥方面，賈為壹[19]發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯對硫代乙酰胺誘導的A型肝性腦病具有保護作用，其機制與激活核轉錄因子紅系2相關因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)信號通路抑制星形膠質細胞水腫相關。有學者研究表明，使用大、小柴胡湯治療肝吸蟲性肝硬化腹水，具有一定的療效，但臨床機制不明確，需進一步擴大病例數據[20]。

1.3 非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD)是遺傳易感個體由于代謝功能紊亂所導致的肝損傷。近年來，NAFLD逐漸發(fā)展為全球最主要的慢性肝臟疾病之一，我國的患病率高達29%[21]，因此，對NAFLD的防治也是目前肝病領域的研究重點與熱點。根據本病的證候特點，中醫(yī)學主要將其歸為“肝痞(癖)”“脂濁”等范疇。小柴胡湯可以改善人體的代謝水平，對脂肪肝具有治療作用。有研究運用加味小柴胡湯治療NAFLD，12周后發(fā)現(xiàn)，患者的血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、脂聯(lián)素及受控衰減參數等較治療前顯著改善，其機制可能與提高血清脂聯(lián)素水平相關[22]。童送文[23]使用小柴胡湯治療NAFLD，治療后，患者的谷丙轉氨酶 (alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)和血脂較治療前明顯改善。祝海娟[24]運用小柴胡湯配合肝病治療儀治療NAFLD，結果發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯可改善患者的ALT、AST、TG、TC等指標及臨床癥狀，防止疾病的進一步發(fā)展。劉靜等[25]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯通過調控抑制脂肪酸合成基因及炎癥因子的表達，改善脂肪代謝與肝組織的損傷，對非酒精性脂肪性肝炎起到治療作用。

1.4 原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌在我國發(fā)病率及致死率都較高。目前，治療原發(fā)性肝癌的主要方式包括：消融治療、手術切除與肝移植等[26]，失去手術機會的患者則可選用肝動脈栓塞術(transcatheter arterial embolization，TACE)、放射治療、分子靶向藥物等方式，這些手段雖有一定的治療效果，但也產生了一些不良后果。

中醫(yī)藥對治療原發(fā)性肝癌有著確切療效，可進行個體化的辨證施治，其中，小柴胡湯在治療肝癌方面亦有重要作用。郝穎等[27]使用小柴胡湯加減配合TACE治療30例原發(fā)性肝癌，結果發(fā)現(xiàn)，相較于單純TACE治療的對照組，治療組有效率、卡諾夫斯凱計分(Kanofsky performance score，KPS)評分都明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。趙玉芬[28]使用小柴胡湯聯(lián)合TACE治療40例原發(fā)性肝癌，研究表明，其可顯著改善患者的生存質量與臨床療效。李正軍等[29]應用小柴胡湯合六味地黃丸加減配合TACE治療50例原發(fā)性肝癌患者發(fā)現(xiàn)，運用中藥可明顯改善患者的肝功能、栓塞術后綜合征發(fā)生率，并且可減少患者的住院時間。趙威武等[30]選擇49例原發(fā)性肝癌患者，在微波消融結合門靜脈灌注治療的基礎上加用小柴胡湯，研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結合治療更具優(yōu)勢，也可減少術后并發(fā)癥。張雯雯等[31]通過系統(tǒng)評價880例原發(fā)性肝癌患者發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯聯(lián)合TACE可顯著改善患者的肝功能和不良反應，提高患者的生活質量與治療成功率。在臨床中，肝臟腫瘤患者使用小柴胡湯的機會比較多，可根據患者的具體情況適當增減藥物，再聯(lián)合其他治療方式，對控制腫瘤、提高生存率具有積極意義。

2 藥理作用

2.1 改善肝損傷李晶晶等[32]通過建立四氯化碳(carbon tetrachloride，CCl4)致肝細胞損傷體外模型，觀察小柴胡湯及其拆方單藥水煎劑療效，研究表明，其可顯著降低模型中ALT、AST、丙二醇(malonaldehyde，MDA)等水平，其作用與清除自由基、抗氧化等機制相關。小柴胡湯對40%四氯化碳植物油混合溶液造模形成的化學性肝損傷大鼠具有保護作用[33]，與模型組相比較，小柴胡湯可以降低大鼠的ALT、AST等水平，差異具有統(tǒng)計學意義，且發(fā)現(xiàn)其保護作用與藥物劑量相關，當按原方劑量給藥時，肝損傷保護作用最顯著。有學者報道，小柴胡湯顆粒制劑對硫代乙酰胺誘導的急性肝損傷大鼠具有治療作用，可明顯改善肝功能，機制可能與調節(jié)Nrf2通路及其抗氧化應激相關[34]。

2.2 抗肝纖維化肝纖維化(hepatic fibrosis，HF)是多種因素導致肝臟損傷的異常修復反應，目前研究肝纖維化的治療主要圍繞相關細胞、信號通路和肝纖維化進展或逆轉的關鍵分子展開。

2.2.1 肝星狀細胞與肝纖維化肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)被認為是肝纖維化形成的主要驅動因素，主要因其活化后釋放大量促炎因子以及促纖維因子與蛋白[35]，最終影響細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的沉積。因此，抑制肝星狀細胞的活化與增殖是目前治療肝纖維化的關鍵。盧金等[36]體外培養(yǎng)肝星狀細胞，使用不同濃度的小柴胡湯進行處理，觀察細胞的形態(tài)與增殖情況，與對照組比較，小柴胡湯可以顯著抑制肝星狀細胞增殖，并與藥物濃度相關，差異具有統(tǒng)計學意義。胡睿[37]發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯含藥血清可以抑制肝星狀細胞轉化生成成纖維細胞，抑制肝星狀細胞活化與增殖，起到抗纖維化作用，機制可能與激活Nrf2通路及其抗氧化應激相關。另有實驗發(fā)現(xiàn)[38]，通過備制加味小柴胡湯含藥血清，對rHSC-99細胞施加處理，可以顯著抑制肝星狀細胞的增殖與結締組織生長因子的表達。

2.2.2 促纖維因子與肝纖維化劉世政等[39]使用小柴胡湯及Smad2 / 3激活劑SRI-011381對大鼠肝纖維化模型進行處理干預發(fā)現(xiàn)，中藥組干預后的轉化生長因子-β1((transforming growth factor-β1，TGF-β1)、Smad2、Smad3蛋白表達較模型組顯著下降，差異具有統(tǒng)計學意義，中藥聯(lián)合SRI組的 TGF-β1表達無明顯變化，Smad2、Smad3蛋白表達反而增加，由此可見，小柴胡湯通過抑制TGF-β1/ Smad通路介導起到抗肝纖維化的作用。研究發(fā)現(xiàn)[40]，采用小柴胡湯含藥血清對大鼠造血干細胞(hematopoietic stem cell，HSC)-T6 細胞進行干預，可以顯著降低TGF-β1的蛋白表達，并使Smad7表達上調，從而抑制肝星狀細胞的活化。陳靖等[41]發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯可以明顯下調二甲基亞硝胺所致肝纖維化小鼠模型的白細胞介素(interleukin，IL)-1β、 IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α表達水平，改善肝纖維化。

2.2.3 抑纖維因子與肝纖維化李晉等[42]發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯能夠調節(jié)四氯化碳誘導肝纖維化大鼠的基質金屬蛋白-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)與金屬蛋白酶組織抑制劑-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2)的表達，降低ECM的過度沉積，起到抗肝纖維化的作用。

以上研究表明，小柴胡湯通過調節(jié)促纖維因子與抑纖維因子的活性表達，起到抗肝纖維化的作用。

2.3 免疫調節(jié)宋伍等[43]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯能夠減輕伴刀豆球蛋白A(concanavalin，Con A)誘導免疫性肝損傷小鼠的炎癥因子水平，其機制可能是通過免疫調節(jié)發(fā)揮作用。針對環(huán)磷酞胺所致免疫抑制小鼠，小柴胡湯可以顯著改善其血清中TNF-α、IL-2、IL-6的含量[44]，提高小鼠的胸腺指數。于慧玲等[45]將60只大鼠接種C6膠質瘤細胞懸液建立腫瘤模型，并使用不同劑量的替莫唑胺和小柴胡湯對大鼠進行干預，通過每天測量大鼠的體質量與腫瘤體積，測定大鼠血清中TNF-α、IL-2、IL-6的含量發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯可以抑制大鼠體內腫瘤增長，且小柴胡湯中、高劑量組的TNF-α、IL-2、IL-6均顯著升高(P<0.01)，研究證實，小柴胡湯通過免疫調節(jié)起到抑制腫瘤作用。

2.4 抗腫瘤現(xiàn)代藥理學研究表明，小柴胡湯中具有多種抗腫瘤的有效活性成分，其中有文獻報道，柴胡皂苷D(saikosaponin D，SSD)可以抑制人肝癌細胞 SMMC-7721和 HepG2中COX-2、C/EBPβ和 p-STAT3的表達[46]，起到抗腫瘤的作用。也有學者通過網絡藥理學分析小柴胡湯的有效成分與抗肝癌的機制作用[47]，并篩選出槲皮素、山柰酚、黃芩素、胡蘿卜苷、黃連堿等活性成分作用于20個肝癌關鍵靶點，發(fā)揮抗腫瘤作用，研究表明，小柴胡湯具有多成分-多靶點-多通路的抗腫瘤機制。

2.4.1 抑制腫瘤細胞趙錦燕等[48-49]通過小柴胡湯處理體外肝癌Huh7細胞和小鼠體內Huh7細胞移植模型，實驗發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯可調節(jié)Bax、Bcl-2、細胞周期蛋白依賴性激酶4和細胞周期蛋白D1的表達，起到誘導腫瘤細胞凋亡并抑制腫瘤增殖的作用。

2.4.2 提高化療療效邵和一[50]制備小柴胡湯含藥血清聯(lián)合順鉑干預體外人肝癌HepG-2細胞，相較于空白血清聯(lián)合順鉑組，小柴胡湯含藥血清聯(lián)合順鉑可以更顯著地促進肝癌HepG-2細胞凋亡。

3 結語

小柴胡湯具有和解少陽之樞機、扶正祛邪之功效，在臨床中應用廣泛，且療效突出。隨著現(xiàn)代藥理學的發(fā)展，小柴胡湯的臨床應用范圍不斷擴展，特別是在肝臟疾病領域，具有保護肝臟、抗肝纖維化、免疫調節(jié)和抗腫瘤等作用，對肝病有防治作用。正如張元素所說：“古方今病，不相能也”，非古方不能治今病，而是將古典方劑靈活應用于現(xiàn)代臨床，仍是小柴胡湯今后探索挖掘的方向。

目前，針對小柴胡湯的研究主要是臨床研究、動物模型與細胞實驗相結合的實驗研究，研究方法多涉及網絡藥理學、血清藥理學、蛋白質組學等。但是，中藥作用機制與靶點途徑紛繁復雜，諸藥相合，藥物作用往往相互影響，僅從某一點尚不能將小柴胡湯作用于肝臟疾病的作用機制闡述清晰。今后，應注意以下幾點：①小柴胡湯對肝臟腫瘤的細胞實驗中，藥物劑量與培養(yǎng)時間對實驗結果影響較大，臨床研究中應對小柴胡湯治療肝臟腫瘤的復方配伍規(guī)律、量效、時效關系予以明確；②抗肝纖維化方面，可繼續(xù)多靶點、多層次探討小柴胡湯治療肝纖維化的作用機制，為臨床治療提供理論數據支持；③在臨床應用中，應注重用藥安全，辨證用藥。