湯瑋，胡榮，趙冬婧，王文斌，曹樹軍

急性心肌梗死（AMI）是臨床上常見的急危重癥[1]，我國每年死于AMI人數(shù)高達55萬，且以每年增加12.92%的速度上升[2]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）可解決患者冠狀動脈（冠脈）重建和心肌再灌注的問題[3]，但術后近期患者缺血性并發(fā)癥（IC）的發(fā)生風險高，常見IC事件包括再次血運重建、缺血性腦血管病、支架內(nèi)血栓形成等。目前研究認為血清親環(huán)素A（CyPA）作為親環(huán)素家族中的一類蛋白，與冠脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密不可分[4]?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）是鋅離子依賴性蛋白每超家族（MMPs）中的重要成員，在細胞外基質(zhì)降解過程中發(fā)揮重要作用。研究顯示，MMP-9活性增加與血管中斑塊破裂、AMI發(fā)生的風險增加有關[5]。基于此，本研究通過探究CyPA、MMP-9在AMI患者術后血清中的含量探究二者對PCI后近期IC事件的預測效能進行評價，篩查高?；颊摺?/p>

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧分析2017年5月至2019年5月于首都醫(yī)科大學大興教學醫(yī)院心內(nèi)科收治的152例AMI患者的臨床資料，男性93例，女性59例，年齡35～79歲，平均（54.50±9.56）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）17.60 ～27.55 kg/m2，平均BMI（22.48±2.42）kg/m2，發(fā)病至PCI間隔時間1.5～10.5 h，平均間隔時間（4.25±0.67）h，重度病情（Gensini積分＞40分）16例，吸煙史＞10年53例，合并高血壓病63例、合并糖尿病57例、合并高脂血癥62例、PCI術中無復流/慢復流6例、術后完全遵醫(yī)囑用藥130例。納入標準：①AMI組均符合中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的關于AMI的診斷標準[6]；②資料完整。排除標準：①嚴重感染者；②肝、腎、肺功能不全者；③既往接受過PCI的患者；④惡性腫瘤患者；⑤患有風濕免疫系統(tǒng)疾病者；⑥近期因重大創(chuàng)傷接受手術者；⑦腦血管疾病患者；⑧Killip心功能分級[7]為Ⅳ級患者；⑨計劃性分布實施PCI者。

1.2 研究方法

1.2.1 血清CyPA、MMP-9水平檢測于PCI后出院前清晨取空腹靜脈血3 ml，3000 rpm，4 ℃條件下離心，取上層血清于備用無菌離心管中置于-80 ℃低溫冰箱冷凍保存?zhèn)溆?；使用血清CyPA 酶聯(lián)免疫法（ELASA）試劑盒（貨號：kt40089，默沙克生物科技有限公司）檢測血清中CyPA水平，使用血清MMP-9 ELASA試劑盒（貨號：kt90033，默沙克生物科技有限公司）檢測血清中MMP-9水平，所有操作按照試劑盒說明書中要求進行，1個結果重復3次，使用ELX800型全自動酶標儀（美國Bio-Tek公司）進行檢測，由同1人操作完成。血清CyPA水平正常參考范圍：＜10.55 ng/ml；血清MMP-9水平正常參考范圍：＜245 ng/ml。

1.2.2 隨訪及分組對患者進行為期6個月的隨訪，隨訪方法包括電話和門診隨訪等。將發(fā)生再次血運重建、缺血性腦血管病、支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死的患者為IC發(fā)生組，否則記為未發(fā)生組，其中非計劃性血運重建：是指再次出現(xiàn)PCI手術指征并再次實施該手術以恢復血運恢復（計劃內(nèi)分布實施PCI者除外）；缺血性腦血管病：是指顱內(nèi)頸動脈或顱內(nèi)動脈狹窄引起的腦供血不足相關腦血管病，包括短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中等；支架內(nèi)血栓形成：是指PCI后支架內(nèi)有血栓形成，可導致血運受阻。

1.3 統(tǒng)計學分析采用統(tǒng)計產(chǎn)品與服務解決方案（SPSS）23.0進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料使用“例/率”表示，行χ2檢驗；計量資料使用（±s）表示，采用t檢驗；將性別、年齡、BMI、發(fā)病至PCI間隔時間＞6 h、重度病情、吸煙史＞10年、合并高血壓病、合并糖尿病、合并高脂血癥、PCI術中無復流/慢復流、血清CyPA水平偏高（＞10.55 ng/ml）、血清MMP-9水平偏高（＞245 ng/ml）、術后完全遵醫(yī)囑用藥作為自變量，將IC發(fā)生與否作為因變量，采用Logistic多元回歸分析探討AMI患者PCI后6個月內(nèi)IC發(fā)生的影響因素；血清CyPA、MMP-9、CyPA聯(lián)合MMP-9水平預測AMI行PCI后近期IC發(fā)生的效能評估采用受試者工作特征（ROC）曲線，確定最佳截斷點（Cut-off值）、靈敏度、特異度，計算曲線下面積（AUC）、95%置信區(qū)間（95%CI），AUC對比采用非參數(shù)秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 IC發(fā)生組、IC未發(fā)生組血清CyPA、MMP-9水平比較AMI組PCI后隨訪6個月，IC發(fā)生總人數(shù)30例（非計劃性血運重建17例、缺血性腦血管病8例、支架內(nèi)血栓形成5例），發(fā)生率為19.74%；IC發(fā)生組血清CyPA、MMP-9水平均高于IC未發(fā)生組（P＜0.05），表1。

表1 IC發(fā)生組、IC未發(fā)生組血清CyPA、MMP-9水平比較

2.4 分析AMI患者PCI后6個月內(nèi)IC發(fā)生的影響因素IC發(fā)生組和IC未發(fā)生組性別、年齡、BIM、重度病情、吸煙史＞10年占比差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；IC發(fā)生組發(fā)病至PCI間隔時間＞6 h、合并高血壓病、合并糖尿病、合并高脂血癥、PCI中無復流/慢復流、血清CyPA水平偏高、血清MMP-9水平偏高者占比均高于IC未發(fā)生組，術后完全遵醫(yī)囑用藥者占比低于IC未發(fā)生組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表2。經(jīng)Logistic多元回歸分析，發(fā)病至PCI間隔時間＞6 h、合并高血壓病、合并糖尿病、合并高脂血癥、PCI術中無復流/慢復流、血清CyPA水平偏高、血清MMP-9水平偏高均是AMI患者PCI術后6個月內(nèi)IC發(fā)生的獨立危險因素，而術后完全遵醫(yī)囑用藥為其保護因素（表3）。

表2 IC發(fā)生組和IC未發(fā)生組自變量對比

表3 影響AMI患者PCI術后6個月內(nèi)IC發(fā)生的Logistic回歸分析

2.5 CyPA、MMP-9、CyPA聯(lián)合MMP-9預測AMI患者PCI后近期IC發(fā)生的價值血清CyPA、MMP-9水平預測AMI行PCI后近期IC發(fā)生的Cut-off值分別為22.07 ng/ml、674.86 ng/ml，聯(lián)合預測的靈敏度、特異度、AUC分別為100.00%、92.62%、0.926，聯(lián)合預測的特異度與單獨預測相當，靈敏度和AUC均高于單獨預測，且聯(lián)合預測的AUC與單獨預測對比差異均有統(tǒng)計學意義（Z=2.056，P=0.041；Z=3.185，P=0.022），見圖1，表4。

表4 CyPA、MMP-9、二者聯(lián)合預測AMI患者PCI術后近期IC發(fā)生的效能

圖1 CyPA、MMP-9、CyPA聯(lián)合MMP-9預測近期IC發(fā)生的ROC曲線

3 討論

吳哲兵[8]研究顯示AMI急癥PCI術后3個月MACE發(fā)生率為14.60%；陳存芳等[9]發(fā)現(xiàn)高血栓負荷ST段抬高型AMI患者PCI術后30 d內(nèi)MACE發(fā)生率高達20.00%，均主要為IC事件。本研究發(fā)現(xiàn)，患者PCI術后6個月內(nèi)IC發(fā)生率為19.74%，由此可知AMI患者行PCI術后短期內(nèi)仍有較大風險發(fā)生IC事件。而AMI患者PCI術后近期IC發(fā)生的影響因素多，探討能夠能預測AMI患者PCI術后近期發(fā)生IC的血清學指標意義重大。

本研究發(fā)現(xiàn)，IC發(fā)生患者血清CyPA、MMP-9水平高于IC未發(fā)生患者，說明AMI患者PCI術后IC發(fā)生風險高，且IC發(fā)生者出院時血清CyPA、MMP-9水平偏高。AMI的發(fā)病與斑塊破裂、血管內(nèi)血栓形成和冠脈斑塊的炎癥反應密切相關。CyPA作為一種炎癥蛋白，是細胞內(nèi)免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）的受體，具有參與蛋白形成、抑制免疫、參與炎癥反應、介導氧化應激等生物學功能[10]。斑塊的破裂與細胞外基質(zhì)的降解密不可分，MMP-9是由巨噬細胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶，可以特異性降解斑塊中各種膠原和明膠成分，也是斑塊破裂的主要因素之一[11,12]。CyPA可通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2、核因子κB抑制蛋白（IkB）/核因子（NF）途徑催化巨噬細胞分泌表達金屬蛋白酶，其中MMP-9又作為冠狀動脈斑塊破裂的生物標記物質(zhì)，可通過與細胞外基質(zhì)特異性結合進而將其水解，迅速降低斑塊的穩(wěn)定性，加速冠脈粥樣斑塊的形成，促進AMI病情的發(fā)展，從而導致IC發(fā)生[13]。AMI患者PCI術后IC發(fā)生可能與AMI患者血清中CyPA、MMP-9水平的顯著升高有關，提示臨床應加強對該指標的監(jiān)測，有效預防術后IC的發(fā)生。

本研究結果顯示，血清CyPA水平偏高、血清MMP-9水平偏高均是AMI患者PCI術后近期IC發(fā)生的危險因素，且通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合對AMI患者PCI術后近期IC發(fā)生的AUC和靈敏度均高于單獨預測，特異度與單獨預測相當，說明CyPA、MMP-9、二者聯(lián)合對患者術后的IC發(fā)生有較好的預測效能。陳家顯等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CyPA與冠狀動脈狹窄有關，可作為冠心病患者PCI術后危險分層指標，預測發(fā)生MACE風險的指標，說明CyPA水平的增加可增加冠脈狹窄的風險。研究表明[15]，MMP-9與炎癥損傷密切相關，在PCI術前術后都成呈上升趨勢，可能是增加心肌再灌注損傷的機制之一，MMP-9可作為評價PCI術后患者預后效果的指標，說明MMP-9同樣對AMI患者MACE發(fā)生的風險有較好的預測效能。MMP-9水平不僅受患者病程的影響，同樣受CyPA介導的催化通路調(diào)控，因此將其兩項結合應用于AMI患者PCI術后IC發(fā)生風險的預測，效能更佳。

本研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)病至PCI術間隔時間＞6 h、合并高血壓病、合并糖尿病、合并高脂血癥、PCI術中無復流/慢復流均是AMI患者PCI術后3個月內(nèi)IC發(fā)生的獨立危險因素，術后完全遵醫(yī)囑用藥為其保護因素，與國內(nèi)外相關報道相符[16-18]。因此臨床醫(yī)師應根據(jù)本研究結果對AMI患者PCI術后實施針對性干預，以期能夠降低IC的發(fā)生風險。

綜上所述，AMI患者PCI術后近期IC發(fā)生風險高，且IC發(fā)生患者的血清CyPA、MMP-9水平偏高，二者聯(lián)合對AMI患者PCI術后近期IC發(fā)生的預測效能理想，可指導臨床治療控制IC發(fā)生，此外，此類并發(fā)癥的危險因素眾多，需加強控制。本研究的創(chuàng)新之處在于系統(tǒng)探討了AMI患者PCI術后近期IC發(fā)生的影響因素，并為該不良事件的發(fā)生風險提供了一種良好的預測方案。但在臨床實踐中如何制定合理有效的防控策略、如何監(jiān)測并控制血清CyPA、MMP-9水平仍需要進一步探討，可作為后期研究的重點。