韓孝宇，代玉涵，朱愛紅，姜曉冬，安建立，張揚(yáng)，王文廣,，楊紅梅，撖越，吳崢

急性心肌梗死多發(fā)生于冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化狹窄基礎(chǔ)上，由某些誘因?qū)е掳邏K破裂，血小板聚集于破裂的斑塊表面形成血栓阻塞冠脈管腔，引起心肌缺血壞死的綜合征。經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）是通過球囊擴(kuò)張使閉塞冠脈再通，恢復(fù)血流，縮小心肌梗死面積，保護(hù)心臟功能，從而減少死亡率，是治療急性心肌梗死的最主要措施[1]。

急性心肌梗死發(fā)生及心肌細(xì)胞損傷后，機(jī)體代償機(jī)制被激活，心室負(fù)荷加重，機(jī)體為適應(yīng)當(dāng)前變化，代償性將心臟功能調(diào)節(jié)至生理范圍內(nèi)，但隨著心臟功能的不斷惡化，心肌收縮能力顯著下降，表現(xiàn)為左室質(zhì)量（LVM）、左室搏出量（LVSV）等改變[2]，凝血因子XⅢ（FXⅢa）是一種轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，可使肽鏈間賴氨酸殘基上的ε氨基與谷氨酰胺殘基上的γ酰胺基連結(jié)成新的肽鍵，起維持纖維蛋白穩(wěn)定的作用，纖維蛋白原是理想的止血劑[3]。有文獻(xiàn)指出[4]，F(xiàn)XⅢa是心肌梗死后心肌愈合的重要介質(zhì)，參與了心肌梗死凝血級聯(lián)反應(yīng)，能穩(wěn)定血纖維蛋白凝塊；在Villmann等[5]的研究中指出，F(xiàn)XⅢa缺陷型患者在心肌梗死后心功能受損；也有文獻(xiàn)指出[6]FXⅢa替代療法可降低心肌梗死后患者的死亡率。關(guān)于FXⅢa活性對急性心肌梗死PCI后患者心功能影響的報道相對較少，因此筆者團(tuán)隊假設(shè)低FXⅢa活性與不良重塑有關(guān)，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組選取2017年6月至2019年6月于秦皇島市第一醫(yī)院就診的120例心肌梗死并行PCI的患者為研究對象，其中男性62例，女性58例，年齡55～85歲，平均年齡（70.98±10.32）歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南2015》制定。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性ST段抬高型心肌梗死診斷的患者；心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級者；首次發(fā)病，發(fā)病時間≤120 min；簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心源性休克者；合并其他影響研究結(jié)果的疾病者；出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或依從性差者。本研究已獲得患者及家屬同意并簽署知情同意書；本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)通過。根據(jù)患者入院后測定的FXⅢa活性分為低活性組（FXⅢa活性＜109%）和高活性組（FXⅢa活性≥109%），每組各60例。

1.2 方法

1.2.1 治療方案①基礎(chǔ)治療：所有入組患者均參照2015年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[7]的治療方案進(jìn)行治療，包括抗血小板、抗凝、抗心肌缺血及重構(gòu)等治療。若患者合并如糖尿病、高血壓等疾病，則根據(jù)情況予以控制血糖、血壓等治療。②血運(yùn)重建治療：參照2016年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》[8]中PCI要求在患者到達(dá)醫(yī)院90 min內(nèi)能完成冠脈造影等相關(guān)檢查，并完成第一次球囊擴(kuò)張，完成球囊擴(kuò)張后對所有發(fā)病12 h內(nèi)的患者直接行PCI，必要時置入支架。

1.2.2 FXⅢa活性的檢測分別采集患者入院后，PCI后第7 d及12個月后晨起空腹外周靜脈血5 ml，3000 r/min離心處理5 min，將血漿保存于-80℃冰箱備用，使用全自動免疫化學(xué)發(fā)光儀（瑞士，羅氏Cobase 601）采用酶聯(lián)免疫吸附法測量FXⅢa活性。

1.2.3 心功能指標(biāo)分別于術(shù)后第7 d及12個月后晨起使用3.0-T MR掃描儀（德國，埃爾蘭根Siemens Healthcare的MAGNETOM Trio和MAGNETOM Prisma）測量心功能指標(biāo)，包括左室舒張末容積（LVEDV）、收縮末容積（LVESV）、左室搏出量（LVSV）、左室質(zhì)量（LVM），心功能指標(biāo)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、肌酸激酶同工酶（CKMB）和N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）。圖像參數(shù)設(shè)置為：TR 40 ms，TE 1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角50°，切片厚度8 mm，F(xiàn)OV 320～380 mm，矩陣尺寸256×216，獲取長軸和短軸上反轉(zhuǎn)恢復(fù)梯度回波序列圖像（德國，MultiHance?，Bracco Imaging，Konstanz）。短軸圖像的堆疊范圍從基礎(chǔ)到頂點，具有典型的圖像參數(shù)TR 750 ms，TE 1.5 ms，翻轉(zhuǎn)角40°。結(jié)果由兩位主治醫(yī)師共同報告。

1.2.4 觀察指標(biāo)①收集患者一般資料，如年齡、性別等。②實驗室檢查資料：包括CK-MB、NTproBNP、FXⅢa活性。③心功能指標(biāo)：LVEDV、LVESV、LVSV和LVM、LVEF。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，組間前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用Spearman的相關(guān)分析法分析FXⅢa活性與心功能的相關(guān)性。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分組及隨訪術(shù)后第2 d測量結(jié)果顯示FXⅢa活性中位數(shù)為109%（四分位數(shù)，98%～109%），并據(jù)此分組分為低活性組（FXⅢa活性＜109%）和高活性組（FXⅢa活性≥109%），每組各60例。截止末次隨訪時間2020年6月25日，共117例患者完成隨訪，其中2例高活性組失訪，1例低活性組于術(shù)后2周死亡，最終高活性組58例，低活性組59例。

2.2 臨床資料比較高活性組PCI后第2 d LVEDV、LVESV、CK-MB、NT-proBNP、LVM低于低活性組，LVSV、LVEF均高于低活性組（P＜0.05）；其余年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.3 PCI術(shù)后12個月心功能指標(biāo)及FXⅢa活性高活性組術(shù)后12個月LVEDV、LVESV、CKMB、NT-proBNP、LVM低于低活性組，LVSV、LVEF、FXⅢa活性高于低活性組（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者PCI術(shù)后12個月心功能指標(biāo)及FXIIIa活性比較

2.4 FXⅢa活性與急性心肌梗死PCI后心功能的相關(guān)性Spearman的相關(guān)分析提示術(shù)后12個月FXⅢa活性與LVSV呈正相關(guān)，與LVM呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），圖1～2。

圖1 FXⅢa活性與LVSV呈正相關(guān)

3 討論

急性心肌梗死是慢性心力衰竭的最常見病因，心肌梗死后隨著疾病的發(fā)生發(fā)展心室可發(fā)生重構(gòu)，引起瘢痕組織替代受損心肌，導(dǎo)致心臟質(zhì)量、功能等發(fā)生不利變化。心肌梗死后再灌注是心功能恢復(fù)和預(yù)后的關(guān)鍵，若心肌梗死后側(cè)支循環(huán)未建立，心肌梗死區(qū)心肌細(xì)胞在心肌梗死后數(shù)小時會發(fā)生壞死，即使在梗死擴(kuò)張已結(jié)束再灌注的初始幾周和幾個月內(nèi)心肌梗死區(qū)域組織仍有進(jìn)一步擴(kuò)張的可能[10]。再灌注療法可挽救存活心肌并縮小梗死區(qū)域，補(bǔ)償機(jī)制可增強(qiáng)愈合并減輕心功能損害。 PCI是一種經(jīng)心導(dǎo)管技術(shù)疏通狹窄甚至閉塞的冠脈管腔，以改善心肌血流灌注的治療方法。相關(guān)文獻(xiàn)報道顯示[11]PCI僅能改善心肌灌注，不能有效抑制心肌梗死后心功能的改變。FXⅢa是一種纖維蛋白因子穩(wěn)定因子，在動物實驗中證實[12]缺乏FXⅢa的心肌梗死小鼠最終因左室破裂而死亡，應(yīng)用FXⅢa替代療法的小鼠存活率正常。在Wei等[13]報道中稱心肌梗死后死亡患者FXⅢa降低，但FXⅢa活性對急性心肌梗死行PCI后心功能的影響未知。

圖2 FXⅢa活性與LVM呈負(fù)相關(guān)

PCI后12個月FXⅢa活性高于低活性組。表明FXⅢa活性影響急性心肌梗死行PCI后心功能。急性心肌梗死后，為維持機(jī)體組織及器官灌注，會出現(xiàn)修復(fù)受損心肌的代償過程，其中纖維蛋白支架的形成對于病變的正常愈合至關(guān)重要，F(xiàn)XⅢ酶原在血漿中以兩種谷氨酸酶亞基和兩個載體B亞基的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶復(fù)合物的形式存在，可阻止活性A亞基在血液中的早期活化和消耗[14,15]。在凝血過程中，F(xiàn)XⅢa交聯(lián)纖維蛋白，支持血小板與受損組織的粘附。FXⅢa缺乏可引起出血并發(fā)癥，延長傷口愈合時間。

FXⅢa除具有凝血功能外，還有細(xì)胞外基質(zhì)生物學(xué)功能，能促進(jìn)膠原蛋白交聯(lián)，膠原蛋白損傷與心肌梗死擴(kuò)展有關(guān)。實驗數(shù)據(jù)表明[16]FXⅢa在心肌梗死后重構(gòu)過程中起關(guān)鍵作用，在本研究隨訪過程中的1例死亡病例，表現(xiàn)出明顯FXⅢa活性降低趨勢，且FXⅢa活性與LVSV呈正相關(guān)，與LVM呈負(fù)相關(guān)?？赡茉驗樵谛募」Ｋ篮蟮脑缙谟虾碗S后的重塑過程中FXⅢa被大量消耗，F(xiàn)XⅢa的消耗程度取決于心肌梗死的大小，更大的心肌梗死消耗更多的FXⅢa。在Lyngbakken等[17]研究中顯示低FXⅢa基線水平，在心肌梗死后的早期（3～4 d）FXⅢa的下降幅度顯著大于高FXⅢa基線水平患者。在Frey等[18]研究中分析了低谷FXⅢa與預(yù)定義的心臟磁共振檢測結(jié)果參數(shù)之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)在基線和12個月后心肌梗塞LVSV的低谷與FXⅢa有關(guān)聯(lián)，低水平FXⅢa活性表現(xiàn)出較低的LVSV水平，在本研究中結(jié)果顯示FXⅢa活性與LVSV呈正相關(guān)，與LVM呈負(fù)相關(guān)。證實低基線FXⅢa活性水平可預(yù)示急性心肌梗死行PCI后12個月的心功能。但本研究僅對基線FXⅢa活性進(jìn)行測量，未動態(tài)測量患者的FXⅢa活性，后期需大規(guī)模、多中心的臨床試驗證實。

綜上所述，心肌梗死后的FXⅢa活性與LVSV和LVM相關(guān)。在急性心肌梗死后應(yīng)評估FXⅢa的臨界值，并根據(jù)患者的FXⅢa活性予以FXⅢa替代治療，以便改善預(yù)后。