沈 揚，孫伯堅，趙 丹，尹婉宜，劉清池

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液內(nèi)科，河北 石家莊 050031)

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)的重要發(fā)病形式。高尿酸血癥、關(guān)節(jié)腔內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶的形成是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的基礎(chǔ)，其與糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥等代謝性因素密切相關(guān)。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者常會出現(xiàn)肝損傷，因此對痛風(fēng)患者的病情進行評估和個體化治療具有重要意義。本研究探討了急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者肝損傷的臨床特征及其影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年3月至2018年2月本院門診收治的92例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者作為痛風(fēng)組，同時選取血尿酸水平在正常范圍的體檢者79例作為對照組。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)》[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：就診前未行有效抗炎及規(guī)律降尿酸治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性腎衰竭、腫瘤(含骨髓增殖性腫瘤)、淋巴細胞增殖性疾病、甲狀腺疾病、鉛中毒、銀屑??；(2)抗結(jié)核藥物治療等所致繼發(fā)性痛風(fēng)；(2)病毒性肝炎。痛風(fēng)組年齡17～84歲，平均(44.32±14.73)歲；患病時間1 d至11年，中位時間12.00個月(1.00,36.75)個月；急性期關(guān)節(jié)疼痛數(shù)量為單個關(guān)節(jié)69例(75.0%)，2個關(guān)節(jié)17例(18.5%)，3個及以上關(guān)節(jié)6例(6.5%)；下肢關(guān)節(jié)疼痛89例(96.7%)，其中前3位依次為中跖趾關(guān)節(jié)[69.6%(64/92)]、踝關(guān)節(jié)[25.0%(23/92)]、膝關(guān)節(jié)[8.7%(8/92)]。對照組年齡18～83歲，平均(42.91±14.14)歲。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.528)。

1.2方法 收集患者年齡、患病時間(痛風(fēng)首次至本次入院的時間)、關(guān)節(jié)疼痛部位、空腹血糖(FBG)、尿酸、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBIL)、總膽汁酸(TBA)。參考衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(WS/T 404.1-2012、WS/T 404.4-2018)確定2組肝損傷發(fā)生率，根據(jù)肝損傷發(fā)生情況進一步將觀察組分為肝損傷組和非肝損傷組。以尿酸水平為因變量，年齡、患病時間、疼痛部位、FBG、TG、TC、是否發(fā)生肝損傷為自變量，分析急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者尿酸水平影響因素。以是否發(fā)生肝損傷為因變量，年齡、患病時間、關(guān)節(jié)疼痛部位、FBG、尿酸、TG、TC為自變量，分析急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者肝損傷影響因素。以ALT、AST為因變量，AST/ALT、ALP、TBIL、TBA、FBG、尿酸、TG、TC為自變量，分析與ALT、AST相關(guān)的影響因素。

2 結(jié) 果

2.1痛風(fēng)組與對照組血生化指標(biāo)比較及尿酸水平影響因素分析 痛風(fēng)組、對照組尿酸、TG、ALT、AST、TBA水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；而FBG、TC、ALP、TBIL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。年齡、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)量是尿酸水平的影響因素(P<0.05)。見表2。

表1 痛風(fēng)組與對照組血生化指標(biāo)比較

2.2痛風(fēng)組與對照組肝功能指標(biāo)異常及肝損傷發(fā)生率比較 痛風(fēng)組、對照組在ALT、AST水平異常及肝損傷發(fā)生率方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而ALP、TBIL水平異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 痛風(fēng)組與對照組肝功能指標(biāo)異常及肝損傷發(fā)生率比較[n(%)]

2.3肝損傷組和非肝損傷組患病時間、FBG等指標(biāo)比較 肝損傷組和非肝損傷組年齡、患病時間、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)量及FBG、尿酸、TG、TC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 肝損傷組和非肝損傷組患病時間、FBG等指標(biāo)比較

2.4急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者肝損傷及ALT、AST水平影響因素分析 年齡、患病時間、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)量及FBG、尿酸、TG、TC水平不是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者肝損傷的影響因素(P>0.05)。見表5。AST、TBA水平是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者ALT水平的影響因素(P<0.001)；ALT、TBA、TG水平是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者AST水平的影響因素(P<0.001)。見表6。

表5 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者肝損傷的影響因素分析

表6 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者ALT、AST水平的影響因素分析

續(xù)表6 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者ALT、AST水平的影響因素分析

3 討 論

痛風(fēng)好發(fā)于40歲以上且較為肥胖的中老年男性。近年來，痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生率迅速攀高，且呈年輕化趨勢，成為常見風(fēng)濕性疾病之一[2]。本研究中，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者平均年齡(44.32±14.73)歲，最小發(fā)病年齡僅17歲，這在一定程度上反映了急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎年輕化趨勢。人群流行病學(xué)調(diào)查及醫(yī)療機構(gòu)就診情況調(diào)查顯示，痛風(fēng)患者跖趾關(guān)節(jié)是最常見受累部位，多關(guān)節(jié)(≥2個關(guān)節(jié))受累較多見，上肢關(guān)節(jié)受累較少見[2-4]。本研究中，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以單關(guān)節(jié)為主，較少累及3個及以上關(guān)節(jié)。

痛風(fēng)發(fā)生最重要的危險因素是高尿酸血癥，最常見的共病有高血壓、肥胖、高脂血癥、糖尿病、冠心病、慢性腎病和高脂血癥[5-7]。TG水平升高是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者脂代謝異常引起的，但這并不意味著TG水平與痛風(fēng)存在必然的因果關(guān)系。多數(shù)研究認為，TG水平與痛風(fēng)的關(guān)系存在明顯的種族、性別、人類白細胞抗原多態(tài)性差異[7-8]。LIANG等[5]對653例痛風(fēng)患者進行研究時發(fā)現(xiàn)，男性尿酸水平和TG水平不存在相關(guān)性，TC、TG水平與痛風(fēng)頻繁發(fā)作(>20次)不存在明顯的相關(guān)性。而2項來自臺灣的研究(分別納入1 606例偶發(fā)性痛風(fēng)患者和16 878例痛風(fēng)患者)均提示高脂血癥與痛風(fēng)顯著相關(guān)[7-8]。一項基于Humana數(shù)據(jù)庫的非控制性痛風(fēng)特征、共病和潛在后果的研究顯示，尿酸水平小于6.0 mg/dL的痛風(fēng)患者更容易患糖尿病、慢性腎病和心血管疾病[6]。提示降低尿酸水平并不能控制共病的發(fā)生。本研究中，TG是除尿酸外急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎唯一異常的代謝性生化指標(biāo)，尿酸不是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者肝損傷的影響因素，但是尿酸與高水平AST存在一定關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，痛風(fēng)組肝損傷發(fā)生率(40.2%)明顯高于對照組。提示肝損傷是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎常見并發(fā)癥，其中肝實質(zhì)損傷較膽紅素代謝障礙更為突出。目前，高尿酸血癥或痛風(fēng)合并肝損傷的原因仍有較大爭議。李博等[9]對71例伴輕中度非感染性肝損傷的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者進行研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝損傷患者占73.2%。劉甜等[10]對727例住院痛風(fēng)患者進行研究發(fā)現(xiàn)，肝功能異?；颊哒?8.7%，非乙醇性脂肪性肝病為肝功異常的首要原因，該類患者有發(fā)病年齡早、肥胖及尿酸、血脂水平高的特點。本研究結(jié)果顯示，肝損傷組和非肝損傷組在年齡、患病時間、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)量及代謝性生化指標(biāo)(FBG、尿酸、TG、TC)方面無顯著差異；年齡、患病時間、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)量、FBG、尿酸、TG、TC不是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者肝損傷的影響因素(P>0.05)；急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者ALT水平與AST、TBA水平相關(guān)，而AST水平除與ALT、TBA水平相關(guān)外，還與TG水平相關(guān)。因此，AST評估肝損傷的特異性有所下降，而ALT受其他生化指標(biāo)影響較小，是反映急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者合并肝損傷的敏感性指標(biāo)。

體外和動物試驗數(shù)據(jù)表明，高尿酸血癥可通過氧化應(yīng)激和炎癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、一氧化氮合成減少和誘導(dǎo)胰島素抵抗等非結(jié)晶途徑促進組織損傷[11]。尿酸介導(dǎo)的活性氧自由基和促炎因子的釋放，可誘導(dǎo)脂代謝相關(guān)基因異常表達，引起肝細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積[12]。張珂珂等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高原地區(qū)痛風(fēng)患者ALT、AST水平高于沿海地區(qū)痛風(fēng)患者，并認為在胰島素抵抗形成的初次打擊基礎(chǔ)上，高原缺氧所形成的“二次打擊”是肝細胞炎癥、壞死的重要原因。有研究認為，多種信號通路誘導(dǎo)的白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-18、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子高表達是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的重要免疫學(xué)基礎(chǔ)[12,14-15]。炎性反應(yīng)有可能導(dǎo)致肝細胞受損、肝功能異常。有研究顯示，甲潑尼龍可有效改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者輕、中度非感染性肝損傷[9]。由于尿酸的強抗氧化特性，氧化應(yīng)激程度明顯降低，內(nèi)毒素中毒是無腎損傷痛風(fēng)患者非乙醇性脂肪性肝炎的主要致病因素[16]。

綜上所述，ALT是反映急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎合并肝損傷的敏感性指標(biāo)。對于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，臨床醫(yī)生應(yīng)全面評估，盡量避免使用可引起肝損傷的藥物。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎合并肝損傷的機制尚待進一步闡明。