李冬雷 肖躍華 王永寶 張旭宇

喉癌是頭頸部惡性腫瘤中常見類型之一，手術(shù)治療、激光治療、放化療是治療喉癌的慣用手段，其中手術(shù)治療通過切除病灶，或輔以化療，達(dá)到根治病灶、減少治療后復(fù)發(fā)的目的[1,2]。但因喉癌早期多無特異性癥狀，僅表現(xiàn)為吞咽困難、聲音嘶啞等常見癥狀，未引起患者重視，臨床就診時(shí)，已經(jīng)處于疾病晚期，依附于單純手術(shù)治療，不能確保患者良性預(yù)后，尤其是中晚期喉癌患者，治療預(yù)后更是難達(dá)預(yù)期，患者術(shù)后生存質(zhì)量與生存時(shí)間均不理想[3～5]。探尋影響局部中晚期喉癌患者治療預(yù)后因素，并給予針對(duì)性干預(yù)，對(duì)改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量尤為重要。搜索臨床文獻(xiàn)，深入研究影響中晚期喉癌預(yù)后高危因素的研究較少，鑒于此，本研究通過回顧性分析局部中晚期喉癌患者臨床資料，探尋可能影響喉癌患者短期療效及預(yù)后的高危因素，旨在改善喉癌患者預(yù)后情況。

資料與方法

1.一般資料:回顧性分析2019年11月～2020年12月保定市第二中心醫(yī)院收治的80例局部中晚期喉癌患者的臨床資料，經(jīng)臨床病理特征檢查確診為聲門型喉癌，UICC分期為聲門型喉癌T1N0M014例、T2N0M08例、T3N0M055例、T3N1M02例、T4N0M01例。其中男性55例，女性25例；年齡≥60歲50例，<60歲30例；腫瘤分期：Ⅲ期60例，Ⅳ期20例；聲門型55例，聲門上型15例，聲門下型10例。研究根據(jù)疾病進(jìn)展情況分為疾病進(jìn)展和疾病控制。其中疾病控制率為(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)，疾病進(jìn)展組為疾病進(jìn)展患者例數(shù)。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前未經(jīng)過放化療；②手術(shù)指征明確；③卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky，KPS)評(píng)分[6]≥70分；④患者臨床資料保存完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心臟、腎臟等重要臟器功能不全者；②合并放射治療(以下簡(jiǎn)稱放療)禁忌證；③有嘔血、咯血、便血的患者；④伴其他部位腫瘤患者；⑤合并精神疾患或心理疾患等可能無法很好的配合研究患者。所有患者均行喉垂直切除會(huì)厭下移術(shù)式，切除范圍包括雙側(cè)聲帶膜部、室?guī)Ш图谞钴浌前迩?/4，保留一側(cè)健康活動(dòng)的杓狀軟骨、甲狀軟骨板后外側(cè)1/4、會(huì)厭和環(huán)狀軟骨，術(shù)后輔助放化療治療。

2.預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：放療兩個(gè)療程結(jié)束后，參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展[7]。具體評(píng)估細(xì)則：靶病灶全部消失，且未見新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物水平檢查結(jié)果均顯示正常，維持至少4周為完全緩解；與治療前比較，靶病灶最大徑之和減少>30%，且維持時(shí)間超過4周為部分緩解；與治療前比較，靶病灶最大徑之和有縮小，但未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，或增大未達(dá)到疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)視為疾病穩(wěn)定；與治療前比較，靶病灶最大徑之和增加≥20%，或有新病灶出現(xiàn)視為疾病進(jìn)展?？陀^緩解率(%)=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(%)=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。疾病進(jìn)展率(%)=疾病進(jìn)展人數(shù)/總例數(shù)×100%。

3.觀察指標(biāo)：收集患者一般資料，包括性別、年齡、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、KPS分值、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(squamous cell carcinoma associated antigen，SCC-Ag)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細(xì)胞角化素蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)水平、生存時(shí)間等。

結(jié) 果

1.療效情況:完全緩解9例，部分緩解26例，疾病穩(wěn)定20例，疾病進(jìn)展25例，客觀緩解率為43.75%；疾病控制率為68.75%。

2.療效單因素與多因素分析：疾病控制組患者年齡(≥60歲)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期為Ⅳ期、KPS分值≤80分、SCC-Ag、CEA、CYFRA21-1水平均顯著低于疾病進(jìn)展組，高分化程度占比顯著高于疾病進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。多因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、分化程度均是影響患者療效的危險(xiǎn)因子，詳見表2。

3.預(yù)后情況：入組80例中晚期喉癌患者，均全部完成隨訪，隨訪期間死亡的患者44例，占比55.00%，納為死亡組，存活36例，占比45.00%，納為存活組。

4.兩組基線資料對(duì)比：死亡組患者年齡(≥60歲)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期為Ⅳ期、KPS分值≤80分、低分化程度、合并高血壓、合并糖尿病占比均高于存活組，腫瘤標(biāo)志物水平中SCC-Ag、CEA、CYFRA21-1水平均較存活組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

5.中晚期喉癌患者術(shù)后輔助放療預(yù)后的COX回歸分析:高齡(≥60歲)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期Ⅳ期、分化程度(低分化)均是患者預(yù)后差的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見表4。

6.80例中晚期喉癌患者整體Kaplan-Meier生存曲線分析及各因素對(duì)中晚期喉癌患者COX生存函數(shù):隨訪30個(gè)月，死亡組患者平均生存時(shí)間為21.675±2.150個(gè)月，<60歲患者生存率顯著高于≥60歲患者(P<0.05)；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存率顯著高于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(P<0.05)；臨床Ⅲ期患者生存率顯著高于Ⅳ期患者(P<0.05)；高分化患者生存率顯著高于低分化患者(P<0.05)，詳見圖1。

表1 療效單因素分析

表2 療效多因素分析

表3 兩組基線資料對(duì)比

表4 中晚期喉癌患者術(shù)后輔助放療預(yù)后的COX回歸分析

圖1 80例中晚期喉癌患者整體及各因素Kaplan-Meier法生存曲線圖A.整體生存；B.年齡；C.淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移；D.臨床分期；E.分化程度

討 論

與手術(shù)治療比較，放療具有一定的臨床優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在：①放療不會(huì)損傷患者喉部正常生理結(jié)構(gòu)，對(duì)發(fā)音功能影響較小，嗓音質(zhì)量變化較小，還可確保喉部其他功能的完整性；②相關(guān)報(bào)道顯示，放射治療早期聲門型喉癌5年內(nèi)的控制率>80%[8，9]；③放療主要是針對(duì)癌病灶局部作用明顯，即使放射治療失敗，還可進(jìn)行其他補(bǔ)救性的治療措施。綜合上述優(yōu)勢(shì)，放射療法在臨床諸多惡病質(zhì)患者的治療措施中均得以開展，故臨床將外科手術(shù)與放療結(jié)合的綜合治療方案更多地用于惡病質(zhì)患者治療，并取得階段性的進(jìn)展[10，11]。但部分患者因自身與疾病原因仍會(huì)出現(xiàn)預(yù)后不良現(xiàn)象，因此探尋可能影響患者預(yù)后的高危因素，對(duì)降低惡病質(zhì)患者病死率尤為關(guān)鍵。

本研究通過回顧性分析中晚期局部喉癌患者的基線資料，發(fā)現(xiàn)疾病控制組患者年齡(≥60歲)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期為Ⅳ期、KPS分值≤80分、SCC-Ag、CEA、CYFRA21-1水平均顯著低于疾病進(jìn)展組，高分化程度占比顯著高于疾病進(jìn)展組，提示以上指標(biāo)對(duì)療效判定具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，其中腫瘤標(biāo)志物是由癌細(xì)胞在發(fā)生、發(fā)展過程中合并并分泌的生物活性物質(zhì)，SCC-Ag屬于人鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原，是絲氨酸蛋白酶抑制劑，在由鱗狀上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤中具有較高的特異性；CEA屬于非器官特異性腫瘤標(biāo)志物之一，起源于上皮源性腫瘤相關(guān)的癌胚抗原，在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展中舉足輕重。CYFRA21-1屬于一種細(xì)胞角蛋白的中間體亞單位之一，常在惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)[12,13]。

此外，COX回歸分析結(jié)果顯示，年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、分化程度均是影響中晚期喉癌患者術(shù)后輔助放療療效及預(yù)后情況的影響因素。針對(duì)上述危險(xiǎn)因素，現(xiàn)進(jìn)行如下分析：(1)年齡：身體素質(zhì)隨著年齡的增加而下降，對(duì)腫瘤抵抗力、放療耐受程度均下降，放療預(yù)后的質(zhì)量也隨之下降；其次年齡較大患者可能合并程度不一的代謝性疾病，導(dǎo)致身體消耗大、身體素質(zhì)差，再加上手術(shù)、疾病等原因?qū)е禄颊呒{差，營(yíng)養(yǎng)攝入不足，機(jī)體免疫功能下降，放療預(yù)后不理想[14，15]。(2)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響喉癌患者預(yù)后的重要因素之一，尤其是中晚期喉癌患者，往往合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此針對(duì)此類患者在手術(shù)時(shí)，應(yīng)充分進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，已期提高預(yù)后[16]。(3)分化程度與臨床分期：癌病灶分期越高，腫瘤體積越大，侵及的范圍越廣，疾病惡性程度越高，治療難度越大，術(shù)后輔助性放療預(yù)后不佳[17，18]。

本研究針對(duì)納入樣本患者的預(yù)后高危因素進(jìn)行研究，但仍存在一定的不足之處，因時(shí)間、研究樣本量等種種因素均會(huì)對(duì)本研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，鑒于此，希望未來針對(duì)局部中晚期喉癌患者術(shù)后輔助放療預(yù)后的影響因素分析進(jìn)行大樣本量、多中心的研究，以期改善臨床該類患者的預(yù)后提供依據(jù)。

綜上所述，局部中晚期喉癌患者術(shù)后輔助放療預(yù)后情況受患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、分化程度密切影響，臨床可通過針對(duì)合并上述高危因素患者，制定早期干預(yù)計(jì)劃，對(duì)提高中晚期喉癌患者放療預(yù)后具有重要意義。