陳鈺波 馬 姣 陶仲賓 李宇寧

過敏性紫癜(henoch-schonlein purpura, HSP)是兒童最常發(fā)生的血管炎之一，常表現為下肢對稱性的皮膚紫癜，可合并胃腸道、關節(jié)、腎臟及其他器官系統(tǒng)受累。HSP為IgA介導的自身免疫性疾病，病程呈自限性，約35%～50%的患兒伴隨腎損害[1,2]。部分患兒病情反復發(fā)作、病程遷延導致腎臟及胃腸道損傷加重，而腎臟是否受累及其嚴重程度與遠期預后密切相關[3]。因此，防止或減輕腎損害及降低復發(fā)率是改善HSP患兒遠期預后的重點。本研究就可改善HSP遠期預后的干預措施的研究進展進行綜述，旨在為HSP患兒的臨床干預提供更多參考。

一、治療措施

HSP為自限性疾病，多數患兒急性期經休息、保暖、營養(yǎng)支持、隔絕過敏源、止痛、利尿、抗感染等對癥治療后病情好轉，總體預后良好。胃腸道、腎臟受累的患兒在此基礎上需進一步治療，治療措施主要包括使用糖皮質激素、免疫抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)、血液凈化、調節(jié)腸道菌群藥物、抗凝藥、免疫球蛋白及扁桃體切除等。

1.糖皮質激素:據報道，嚴重的關節(jié)疼痛及胃腸道癥狀是導致預后不良的重要因素，糖皮質激素具有強效的抑制免疫性炎性反應作用，早期用于關節(jié)痛、嚴重消化道癥狀及腎損害患兒能有效減輕臨床癥狀，但對于遠期預后的改善仍缺乏高質量的循證醫(yī)學證據[4]。腎損害是影響HSP患兒遠期預后的決定性因素，過敏性紫癜性腎炎(henoch-schonlein purpura nephritis, HSPN)是免疫介導的無菌性炎性損傷，常表現為血尿、蛋白尿、高血壓及腎功能減退，歐洲專家共識提倡使用糖皮質激素治療HSPN[5]。Delbet等[6]研究表明，早期使用糖皮質激素可有效緩解蛋白尿并預防腎臟受累。一項納入13篇隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)的系統(tǒng)評價則指出，糖皮質激素并不能預防HSPN的發(fā)生[7]。另有研究表明，糖皮質激素是導致HSPN復發(fā)的危險因素[8]。因此糖皮質激素在明確有腎損害或嚴重胃腸道及關節(jié)癥狀患兒中能有效控制癥狀，但在預防腎損害和復發(fā)方面效果欠佳，不提倡早期預防性使用糖皮質激素。考慮到HSP發(fā)病機制的復雜性、分型的多樣性及臨床使用糖皮質激素劑量差異性、療程規(guī)范性等問題，對糖皮質激素改善HSP遠期預后的問題仍需嚴格分層、精心設計、長期隨訪的前瞻性研究予以驗證。

2.免疫抑制劑：當前，免疫抑制劑作為二線治療方案通常與糖皮質激素聯合用于HSPN或對糖皮質激素耐藥及無效的患兒，臨床常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素A、來氟米特、硫唑嘌呤、他克莫司、咪唑立賓等。血尿、蛋白尿是HSPN的突出表現，發(fā)病初期的大量蛋白尿及蛋白尿的長期存在是誘發(fā)慢性腎病重要因素[6]。免疫抑制劑可在免疫性炎癥疾病的多個階段發(fā)揮作用，研究表明其聯合糖皮質激素可顯著緩解HSPN的腎損害并降低尿蛋白[9]。環(huán)磷酰胺為傳統(tǒng)的免疫抑制劑，與糖皮質激素合用在降低尿蛋白、緩解腎臟癥狀方面療效顯著，但性腺損害等不良反應使其應用受限，且沒有證據證明其對HSP遠期預后的積極影響。在腎臟受累情況下，霉酚酸酯或環(huán)孢素A可能是HSP更好的治療選擇[10]，霉酚酸酯為新型免疫抑制劑，不良反應小，可緩解HSPN腎損害并減緩慢性腎病的發(fā)展，對難治性腹型HSP患者效果更佳[11]。環(huán)孢素A可選擇性作用于T淋巴細胞，增強細胞免疫應答，對大量蛋白尿的HSPN患者療效顯著，一項隨訪6年的RCT表明,HSPN患兒經環(huán)孢素A治療后尿蛋白轉陰及腎臟生存率均為100%，遠期預后良好[12]。來氟米特在HSPN中的應用也越來越廣泛，Ling等[13]報告了5例使用來氟米特成功治療的HSPN患者。國內Meta分析也表明，來氟米特聯合激素的治療方案較單用激素或激素聯合其他免疫抑制劑對降低HSPN患兒尿蛋白、復發(fā)率及不良反應方面效果更佳[14]。部分研究也報道了硫唑嘌呤、咪唑立賓等在HSPN中良好的短期療效，但證據尚不充分且缺乏對其遠期療效的評價[15,16]?？傊?，免疫抑制劑在重癥HSP或HSPN患兒中取得一定成效，其中霉酚酸酯及環(huán)孢素A似乎可改善患兒的遠期預后。

3.ACEI和ARB:高血壓、蛋白尿及腎功能減退是永久性腎損害發(fā)展的促進因素，KDIGO工作組指南建議HSPN的治療可參照IgA腎病的治療方案，使用可降壓、改善腎功能、延緩腎損害的ACEI或ARB類藥物[17]。相關RCT已證明ACEI有助于維持IgA腎病患者的腎小球濾過率并減少尿蛋白[18]?；贏CEI及ARB對腎臟公認的長期保護性作用，Ozen等[5]提倡所有持續(xù)性蛋白尿患者均應接受ACEI和(或)ARB治療。崔建波等[19]研究也發(fā)現ACEI類藥物聯合激素治療HSPN對改善蛋白尿、高血壓及腎功能方面較單純激素治療更有效[19]。因此，ACEI及ARB類藥物可通過對腎臟的保護作用改善HSPN患兒的遠期預后。

4.血液凈化：血液凈化的原理是通過器械體外循環(huán)置換、過濾、吸附等作用清除體內的炎性細胞因子及免疫復合物以達到減少免疫炎性損傷的作用。嚴重腹痛或消化道出血的重癥HSP患兒可在短期內產生大量免疫復合物及炎性細胞因子，藥物治療難以控制疾病進展，使用血液凈化可迅速緩解疼痛，縮短血尿、蛋白尿時間并降低腎功能損害概率[20]。但幾乎所有相關研究僅報道了血液凈化良好的短期療效及縮短住院時間等有利結果，缺乏對該技術的長期療效及患者的遠期預后結果的隨訪觀察。

5.中醫(yī)藥治療：中醫(yī)藥辨證治療通常建立在西醫(yī)治療的基礎上或著重于治療糖皮質激素或免疫抑制劑等藥物的不良反應?；诨純浩ふ睢⒏雇础⒛蛏吧嗵︻伾劝Y狀，中醫(yī)認為HSP主要辨證是血熱妄行，并同時伴有風熱、濕熱、熱毒、瘀血等一個或多個兼證，因此臨床用藥以清熱解毒、利水滲濕、活血、祛風藥為主[21]。研究表明，起清熱、解毒、活血作用的中藥可改善臨床癥狀、預防腎功能損害、減輕激素的不良反應和拮抗撤減激素后的反跳現象、降低復發(fā)率[22,23]。雷公藤多苷是目前臨床應用較多的中藥制劑，在改善血尿、蛋白尿及降低復發(fā)率等方面取得一定成效，然而雷公藤多苷不良反應大，其用藥風險與遠期療效尚未可知[24]。除內服藥劑之外，中醫(yī)藥熏洗、熏蒸、穴位注射、艾灸等外治療法也有零星報道?？傮w上，中醫(yī)藥在改善HSP臨床癥狀、降低不良反應率方面有一定療效，但其藥理機制尚不明確，且缺乏對肝腎損害等不良反應的長期觀察，臨床上需根據患兒病情、治療經驗、家屬意愿及遠期獲益等多方面考慮是否采用中醫(yī)藥的治療方式。

6.調節(jié)腸道菌群：HSP病因尚不明確，普遍認為其發(fā)病與感染密切相關，如幽門螺桿菌感染可導致免疫應答失衡，誘發(fā)產生大量促炎性細胞因子并加重腎損傷[25]。也有研究表明幽門螺桿菌感染導致的腸道菌群失調與腹型紫癜密切相關[26]。通過根治幽門螺桿菌感染、補充對人體有益的菌群輔助治療HSP在改善消化道癥狀、預防腎功能損害及降低復發(fā)率等方面取得一些成效，調節(jié)腸道菌群能否改善HSP的遠期預后仍需進一步研究予以證明。。

7.抗凝藥：凝集素的補體激活途徑是HSPN腎損傷的重要發(fā)病機制，抗凝治療有助于改善患兒的高凝狀態(tài)，減輕腎損害[27]。廣義的抗凝治療包括抗凝和抗血小板治療，一項小樣本量的臨床試驗表明尿激酶聯合甲潑尼龍和環(huán)磷酰胺沖擊治療對重癥HSPN有效。低分子肝素通過抑制纖溶亢進糾正血液高凝狀態(tài)，以改善腎臟供血、減輕腎損傷。目前尚無足夠證據證明抗血小板藥物及尿激酶能改善HSP預后，而國內較多研究報道了低分子肝素對保護腎損害的良好療效，盡管多為小樣本量研究，但其在腎臟保護方面取得成效值得更多的期待。

8.其他治療措施：除外以上治療措施，國內外還對扁桃體切除、輸注免疫球蛋白、利妥昔單抗及口腔感染管理等治療方案進行了報道。口腔感染管理及扁桃體切除目的是去除感染誘因，避免慢性感染誘發(fā)HSP，免疫球蛋白及利妥昔單抗主要通過調節(jié)機體免疫反應發(fā)揮作用。盡管以上措施在相關個案報道中取得一定成效，但研究數量較少且不夠深入，遠期療效尚不明確。

二、其他干預措施

1.飲食及運動控制：初次治愈后高蛋白飲食可能增加HSP復發(fā)及腎損害風險，因此在HSP急性期及恢復期患兒需減少動物蛋白攝入。有嚴重腹痛及消化道出血、腸套疊等HSP患兒需合理的營養(yǎng)支持及飲食恢復方案。此外，初次治愈后劇烈運動可能導致修復期毛細血管損傷，復發(fā)風險增加。合理的飲食及運動控制可減少復發(fā)及腎損害，從而改善患兒遠期預后，但相關研究均集中在華裔人群，研究結果可能存在偏倚。

2.護理：HSP多發(fā)于2～10歲兒童，紫癜、腹痛、血尿等癥狀反復發(fā)作嚴重影響患兒的身心健康。合理的健康宣傳教育、科學的生活飲食指導、必要的心理干預以及個體化、人性化和優(yōu)質化的系統(tǒng)護理有利于提高HSP臨床治療效果，減輕患兒及家屬心理負擔，從而在一定程度上對患兒的遠期預后產生積極影響。

3.早期診斷與干預及隨訪：合理有效的治療建立在早期、準確的診斷基礎上，HSP病情復雜，在疾病初期不伴隨皮膚紫癜的患兒易誤診，早期確診與合理干預是預防HSP進展及器官功能損害的關鍵，因此確定HSP高度特異性及敏感度的早期標志物對改善患兒遠期預后意義重大。盡管有研究指出HSPN在發(fā)病6個月內發(fā)生，但觀察腎功能損害、進展、轉歸往往需更長時間，隨訪6個月遠達不到評價遠期預后的效果，更長的隨訪時間有利于早期發(fā)現問題并及時處理，從而改善遠期預后。

三、展 望

早期診斷與干預、精細化護理是改善HSP遠期預后的基礎，各種治療措施常聯合糖皮質激素在治療的各個環(huán)節(jié)不同程度的減輕尿蛋白、腎損害及改善患兒紫癜、疼痛、水腫等癥狀，部分患兒常需聯合3～4種甚至更多治療措施以達到理想的遠期療效?？蓢L試在合適的患兒中使用激素聯合霉酚酸酯或環(huán)孢素A、ACEI或ARB、低分子肝素、調節(jié)腸道菌群的綜合治療方案以改善HSP患兒的遠期預后，但需更多設計良好、長期隨訪的大樣本量、多中心研究予以驗證。