宮藝嘉 朱迎慧 趙源征 晁志文 何遠(yuǎn)宏

頸動脈粥樣硬化性狹窄是發(fā)生心腦血管事件的重要危險(xiǎn)因素，隨著頸動脈狹窄程度的增加，腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。有研究對1820例不同程度的頸動脈狹窄患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈狹窄率每增加10%，罹患腦卒中的年風(fēng)險(xiǎn)將增加0.6%[1，2]。有10%的缺血性腦卒中與頸動脈粥樣硬化形成和狹窄相關(guān)，由其所致的腦梗死患者很大一部分遺留嚴(yán)重的殘疾，增加了患者家庭及社會的負(fù)擔(dān)[3,4]。纖維蛋白原與白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio，F(xiàn)AR)是一種新的炎性標(biāo)志物，近幾年FAR在心血管疾病、腦卒中和阻塞性睡眠呼吸暫停等方面的預(yù)測價(jià)值被不斷提出，但關(guān)于FAR與頸動脈病變的相關(guān)研究較少見[5]。本研究發(fā)現(xiàn)FAR與腦梗死患者的頸動脈狹窄相關(guān)，可能成為預(yù)測頸動脈狹窄的危險(xiǎn)因素。

對象與方法

1.研究對象：選擇2020年1月～2021年6月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院收治的動脈粥樣硬化型腦梗死并行頸部血管彩超的患者251例，其中男性163例，女性88例，患者年齡46～92歲，平均年齡為69.95±10.77歲；納入標(biāo)準(zhǔn): ①所有納入患者按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018年)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且顱腦MRI檢查顯示缺血病灶[6]；②在24h內(nèi)入院；③TOAST分型為動脈粥樣硬化型。排除標(biāo)準(zhǔn): ①出血性腦卒中、腦炎、腦外傷及其他腦血管疾病患者；②有嚴(yán)重心肺疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、服用免疫抑制藥物及嚴(yán)重精神疾病患者；③臨床資料不完整患者。根據(jù)頸動脈超聲結(jié)果將251例入組患者按照頸動脈狹窄程度分為兩組，輕度狹窄組108例，中-重度狹窄組143例。本研究通過鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批。

2.臨床和檢驗(yàn)資料：入組患者均在入院后24h內(nèi)抽取靜脈血，用貝克曼AU5821全自動生化分析儀檢測Hcy、D-二聚體、尿酸、LDL、HDL、TC、TG、HbA1c、纖維蛋白原、白蛋白等項(xiàng)目。記錄患者性別、年齡、吸煙、他汀類藥物的使用情況。使用飛利浦彩色多普勒超聲儀進(jìn)行頸部血管檢查，周圍血管探頭頻率為(5～12)MHz，由超聲科?？漆t(yī)生分別檢測患者頸總動脈遠(yuǎn)端、頸內(nèi)動脈起始部以及起始動脈分叉處，同時(shí)檢測頸外動脈、椎動脈及鎖骨下動脈，對患者血流情況、頸動脈狹窄程度等進(jìn)行觀察。頸動脈狹窄分級：輕度狹窄(狹窄率1%～49%)、中度狹窄(狹窄率50%～69%)、重度狹窄(狹窄率70%～99%)以及閉塞(狹窄率100%)。狹窄率的計(jì)算參考最大斑塊的位置,計(jì)算公式為(1-殘留血管截面積/血管截面積)×100%。頸動脈閉塞患者較少，將其歸入中-重度狹窄組。入組患者均不合并頸外動脈、椎動脈及鎖骨下動脈狹窄病變。

結(jié) 果

1.兩組一般臨床資料及檢驗(yàn)結(jié)果比較：兩組在年齡、Hcy、尿酸、纖維蛋白原、白蛋白、FAR上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在性別、吸煙、高血壓、糖尿病、他汀類藥物的使用情況、D-二聚體、LDL、HDL、TC、TG、HbA1c上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組一般臨床資料及檢驗(yàn)結(jié)果比較

2．多因素Logistic回歸分析危險(xiǎn)因素：把單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(年齡、Hcy、尿酸、FAR)納入回歸方程，以頸動脈中-重度狹窄作為因變量，以年齡、Hcy、尿酸、FAR為協(xié)變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，Hcy、尿酸和FAR最終進(jìn)入回歸方程，Hcy、尿酸、FAR是頸動脈中-重度狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05,表2)。

表2 多因素Logistic回歸分析

3.Hcy、尿酸、FAR水平對腦梗死患者頸動脈中-重度狹窄的預(yù)測價(jià)值：ROC曲線分析顯示，腦梗死患者的Hcy、尿酸、FAR預(yù)測頸動脈中-重度狹窄的AUC值分別為0.641(95% CI：0.573～0.709),0.603(95% CI：0.533～0.673),0.744(95% CI：0.684～0.805)。Delong檢驗(yàn)顯示，F(xiàn)AR的預(yù)測效能大于Hcy(Z=2.286,P<0.05)和尿酸(Z=2.889,P<0.05)。FAR的最佳診斷臨界值為86.66時(shí)，其敏感度為76.9%，特異性為59.3%(表3，圖1)。

表3 各指標(biāo)預(yù)測頸動脈中-重度狹窄的價(jià)值

圖1 各指標(biāo)預(yù)測頸動脈中-重度狹窄的ROC曲線

討 論

本研究顯示，Hcy、尿酸、FAR與頸動脈中-重度狹窄相關(guān)，是頸動脈中-重度狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)AR的預(yù)測效能大于Hcy和尿酸。纖維蛋白原被認(rèn)為是腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血液中纖維蛋白原含量的增加被認(rèn)為是促炎狀態(tài)的指標(biāo)，而白蛋白作為負(fù)性炎癥蛋白，具有保護(hù)性抗炎作用。炎性反應(yīng)是引起動脈粥樣硬化和狹窄的一個(gè)重要因素，而纖維蛋白原與白蛋白比值(FAR)作為一個(gè)新的炎性指標(biāo)，近年來逐漸受到人們的關(guān)注[7，8]。

細(xì)胞外基質(zhì)(如纖維蛋白)的過度積累會導(dǎo)致纖維帽形成，纖維帽則造成血管壁局部腫脹，這限制了血管的直徑，導(dǎo)致血管壁變窄，并在物理上干擾血流通過[9，10]。纖維蛋白原即凝血因子Ⅰ，是最常見凝血因子之一，除了在凝血過程中發(fā)揮作用，在動脈粥樣硬化和血管疾病發(fā)展的炎癥步驟中也起重要作用[4]。生理?xiàng)l件下，纖維蛋白原的血漿濃度為2～4g/L，但是在病理狀態(tài)下(如感染或炎癥性疾病)，纖維蛋白原的血漿濃度會升高好幾倍，因此纖維蛋白原是炎性反應(yīng)急性期蛋白，是發(fā)展成血管炎癥性疾病的高危標(biāo)志物。白蛋白也是肝細(xì)胞合成的，約占總蛋白含量的50%。作為一種負(fù)性炎癥蛋白，白蛋白參與細(xì)胞外抗氧化防御、抗凋亡，還具有保護(hù)性抗炎作用[11]。正常生理水平的血清白蛋白選擇性抑制腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的VCAM-1表達(dá)、NF-κB激活和主動脈內(nèi)皮細(xì)胞上單核細(xì)胞的黏附，這表明白蛋白是一種抗炎和抗動脈粥樣硬化的生物學(xué)標(biāo)志物[12]。與纖維蛋白原水平升高類似，白蛋白水平的降低可能也與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，當(dāng)白蛋白的分解代謝增多或合成速度降低時(shí)，機(jī)體就可能發(fā)生炎癥，并且白蛋白會隨著炎癥的嚴(yán)重程度增加而降低[13]。

纖維蛋白原和白蛋白都是全身炎癥和血液流變學(xué)改變的重要因素，它們分別與炎性反應(yīng)呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)，因此兩者的比例可能與炎癥有更強(qiáng)的相關(guān)性[14]。研究表明，F(xiàn)AR作為心血管疾病和癌癥的標(biāo)志物比其單獨(dú)測量更加合適和有效[15]。趙一品等[13]報(bào)道了FAR在急性冠狀動脈綜合征患者冠狀動脈病變程度中的預(yù)測價(jià)值，心腦血管疾病發(fā)病機(jī)制存在相似性，且纖維蛋白原和白蛋白單獨(dú)在頸動脈病變方面的價(jià)值此前已有研究提出[4]。因此本研究推測FAR對腦梗死患者的頸動脈病變的診斷可能存在一定價(jià)值。本研究還發(fā)現(xiàn)，Hcy和尿酸也與腦梗死患者的頸動脈中-重度狹窄有關(guān)，是頸動脈中-重度狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy可通過釋放氧自由基，提高氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷[16]。Fabio等[17]研究認(rèn)為，頸動脈狹窄越嚴(yán)重，Hcy的表達(dá)水平越高；尿酸導(dǎo)致頸動脈狹窄的機(jī)制報(bào)道較多的是通過促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化，增加氧自由基的釋放，從而參與機(jī)體炎性反應(yīng)，促進(jìn)動脈硬化狹窄的發(fā)生、發(fā)展[18,19]。

綜上所述，F(xiàn)AR可能是腦梗死患者頸動脈中-重度狹窄的危險(xiǎn)因素，可協(xié)助對頸動脈狹窄進(jìn)行評估，對動脈粥樣硬化型腦梗死起預(yù)警作用，也為臨床醫(yī)生制定合理的診療方案提供一些依據(jù)。本研究為回顧性研究，收集的患者早期纖維蛋白原升高可能與腦卒中后的一些促炎性細(xì)胞因子釋放增加有關(guān)，且本研究樣本量較小，排除了出血性腦卒中、嚴(yán)重肝腎疾病、感染和血液系統(tǒng)疾病等患者，因此此結(jié)論的適用人群有限，后續(xù)有待于開展更大規(guī)模的前瞻性研究予以進(jìn)一步證實(shí)。