姜巧娟，趙雅雯，劉從軍

(鄭州工程技術(shù)學(xué)院 化工食品學(xué)院，河南 鄭州 450044)

松香是自然界可再生的綠色化工原料[1]。脫氫樅酸(Dehydroabietic Acid，簡稱DHAA)是歧化松香分離出來的主要成分，與其他成分相比，脫氫樅酸化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，抗氧化能力較強，成為合成新型生物活性衍生物的重要原料[2-3]。脫氫樅酸具有芳環(huán)和羧基2個功能基團，通過改性可以合成多種衍生物[4]，并應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、化工及生物農(nóng)藥等領(lǐng)域。脫氫樅酸的分子結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 脫氫樅酸結(jié)構(gòu)

目前，關(guān)于脫氫樅酸研究進展的報道多側(cè)重于衍生物活性方面，單純對分子中基團的改性研究進展的報道較少，尤其是對B環(huán)及苯環(huán)上異丙基的改性研究報道更少。本文主要對近年來脫氫樅酸的羧基、苯環(huán)、B環(huán)及苯環(huán)上異丙基修飾改性的相關(guān)文獻進行梳理。

1 對羧基的改性

1.1 合成胺類化合物

脫氫樅酸結(jié)構(gòu)中的羧基是一個活性基團，通過對羧基的修飾可以合成胺類、脂類、酰肼類等化合物，改性之后的衍生物可以得到具有抗腫瘤、抑菌、抗病毒等新的生物活性，在引發(fā)劑、表面活性劑等方面的應(yīng)用也有突破。

陳景晶等[5]采用歧化松香為原料，先進行胺化，之后經(jīng)酸化和重結(jié)晶等步驟制得純的脫氫樅酸，并利用縮合劑活化結(jié)構(gòu)中的羧基與6-氨基己酸甲酯鹽合成酰胺鍵，然后用氫化鋁鋰還原和PBr3溴化，最后與三甲胺反應(yīng)得到季銨鹽表面活性劑1(圖2)。通過表面張力法、電導(dǎo)法以及尼羅紅熒光探針法對該化合物的表面張力和乳化性質(zhì)進行檢測，發(fā)現(xiàn)化合物1的臨界膠束濃度為4.43mmol·L-1，表面張力γcmc為34.56mN·m-1時該化合物具有較好的乳化性能和穩(wěn)定乳液的性能。陳景晶等還將11-氨基十一烷基酸甲酯鹽酸鹽和脫氫樅酸縮合，經(jīng)過皂化、酸化以及甘氨酸甲酯鹽酸鹽酰胺化得到松香基陰離子表面活性劑2(圖2)，并利用熒光探針法和表面張力法對其表面活性進行了研究。結(jié)果表明，該化合物的臨界膠束濃度為0.23mmol·L-1時具有極好的聚集能力，可以很好地穩(wěn)定乳液與泡沫。

Li等[6]以丙炔酯和多種易得的氯/溴化芐為原料，合成了一系列脫氫樅酸偶聯(lián)的1，2，3-三唑衍生物；采用MTT法對CNE-2(鼻咽)、HepG2(肝)、HeLa(宮頸上皮)、BEL-7402(肝)、人體正常細胞(HL-7702))進行體外細胞毒性檢測。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)脫氫樅酸偶聯(lián)的1，2，3-三唑衍生物的細胞毒性比DHAA的活性明顯提高，其中化合物3(圖2)對HepG2細胞有較好的抗增殖活性，IC50值為5.90±0.41。Feng等[7]利用脫氫樅酸合成了一種雙分子表面活性劑4(圖2)，發(fā)現(xiàn)該表面活性劑具有2個大的剛性疏水基團，增加了離子頭基團周圍疏水部分的密度，有助于形成具有較低曲率和不對稱形貌的聚集體。含剛性疏水部分的表面活性劑有望產(chǎn)生更精細、自組裝的形貌，具有廣泛的應(yīng)用前景。

圖2 合成胺類化合物1-4

羅云龍等[8]以脫氫樅酸為原料，乙醇作溶劑，三氟甲基磺酸鐿為催化劑，先與二氯亞砜反應(yīng)，然后與氨基硫脲反應(yīng)制得脫氫樅基氨基硫脲，最后脫氫樅基氨基硫脲與芳香醛和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，合成了一系列脫氫樅酸酰胺基-3，4-二氫嘧啶酮衍生物；采用MTT比色法測試了該系列化合物對單純皰疹病毒Ⅰ型(HSV-1)的體外抗病毒活性，發(fā)現(xiàn)該系列衍生物細胞毒性較小，其中化合物5 (圖3)具有最好的抑制HSV-1活性。楊艷平等[9]以歧化松香為原料，合成了6和7(圖3)兩種單體，經(jīng)分離提純后兩種物質(zhì)的純度分別可達97.95%和96.05%。將兩種產(chǎn)物分別與環(huán)氧大豆油丙烯酸酯(AESO)進行共聚合成固化樹脂材料，通過動態(tài)拉伸、機械分析、熱重分析測試，發(fā)現(xiàn)固化后的兩種樹脂材料斷裂伸長率分別達到36.1%和45.8%，拉伸強度分別達到5.7MPa和6.5MPa。可聚合松香基丙烯酰胺單體的加入使得AESO樹脂在疏水耐熱材料領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。

Berger等[10]利用乙酸鎳四水合物和碳酸鈉與相應(yīng)的芳基碘化物偶聯(lián)，利用臭氧分解和鹽酸處理合成了一系列化合物，通過對耐甲氧西林和苯唑西林菌株的全細胞抑菌試驗，發(fā)現(xiàn)化合物8(圖3)具有較好的抗菌活性。

圖3 合成胺類化合物5-8

1.2 合成脂類化合物

張海波等[11]以脫氫樅酸、甲基二烯丙基胺、3-溴-1-丙醇為原料制備了N-甲基-N，N-二烯丙基-N-(3-脫氫樅酰氧基)丙基溴化銨水溶性松香單體9(圖4)，對該物質(zhì)自聚動力學(xué)及自聚性能進行了研究，發(fā)現(xiàn)該化合物具有很好的可聚性，自聚活化能為124.336kJ·mol-1。俞娟等[12]以脫氫樅酸為原料，經(jīng)酰氯化后與乙二醇反應(yīng)合成脫氫樅酸羥乙酯，之后與2-溴代異丁酰溴進行酯化反應(yīng)合成引發(fā)劑 10 (圖4)。GPC測試結(jié)果顯示，該化合物具有很好的ATRP反應(yīng)引發(fā)活性。

圖4 合成脂類化合物9-12

劉少鋒等[13]合成了脫氫樅酸基甲基丙烯酸酯單體11 (圖4)，以AIBN為引發(fā)劑，該化合物可發(fā)生聚合反應(yīng)，得到均聚物的重均相對分子質(zhì)量為23900，數(shù)均相對分子質(zhì)量為12254，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為62.61℃。齊帆等[14]以脫氫樅酸為原料，用氫化鋁鋰將其還原為脫氫樅醇，再與順丁烯二酸酐反應(yīng)合成脫氫樅醇丁烯二酸單酯12(圖4)，結(jié)果表明，脫氫樅醇丁烯二酸單酯質(zhì)量分數(shù)為25%的液體助焊劑在銅板腐蝕性、干燥度、物理穩(wěn)定性以及焊后表面絕緣電阻等方面均優(yōu)于精制氫化松香。

李娟等[15]以歧化松香為原料合成了4種可分解型松香基表面活性劑13(圖5)。結(jié)果顯示，化合物Ⅰ和Ⅱ為非離子型松香基酯類化合物，化合物SAA-Ⅲ和SAA-Ⅳ為離子型松香基磷酸酯類化合物，其中松香酯 Ⅱ 具有較好的乳化性能，松香磷酯SAA-Ⅳ具有較好的起泡性能。室溫強酸條件下的酸水解實驗表明，4種表面活性劑均具有可分解性。磷酸酯類具有較強的親水性、潤濕性、乳化性、發(fā)泡性和較低的Krafft點，松香基磷酸酯類的表面活性能優(yōu)于松香基酯類。

圖5 合成脂類化合物13

1.3 合成酰肼類化合物

殷彬等[16]合成了2種化合物14a和14b(圖6)。根據(jù)Stern-Volmer方程分析，化合物a與DNA作用強于b，DNA的黏度隨著化合物濃度的增加而逐漸增加，化合物a的增幅大于b，濃度相同的不同化合物使DNA的CD信號改變量不同，且化合物a對DNA構(gòu)型的影響強于b。通過凝膠電泳實驗發(fā)現(xiàn)化合物a能夠獨自切割DNA，而化合物b不能，但是在Vc存在條件下，兩種化合物都能對DNA進行單股切割。徐武雙等[17]合成了2種衍生物15c和15d(圖6)，采用MTT法研究合成產(chǎn)物對人體癌細胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)濃度分別在25和50μmol·L-1條件下，兩種衍生物對HeLa，MCF-7，HL-60和HepG-2這4種腫瘤細胞都表現(xiàn)出較高的抑制活性。

圖6 合成酰肼類化合物14-15

2 對苯環(huán)的改性

Liu 等[18]以脫氫樅酸甲酯和各種酰氯為原料合成了一系列肟醚衍生物，研究了該系列化合物對金黃色葡萄球菌菌株和5株耐藥菌株(NRS-1,NRS-70,NRS-100,NRS-108和NRS-271)的抗菌活性，其中芳香肟酯衍生物16(圖7)對金黃色葡萄球菌的MIC為0.39～0.78lg·mL-1，活性最高。廖圣良等[19]以脫氫樅酸為原料，通過酯化、乙酰化等反應(yīng)合成了一系列新型含吡啶環(huán)的脫氫樅酸衍生物，采用MTT比色法測試了化合物對人體單純皰疹病毒I型(HSV-1)的體外抗病毒活性，發(fā)現(xiàn)合成的該系列衍生物具有抗病毒活性，對HSV-1的半數(shù)有效濃度EC50在10～25μmol·mL-1，化合物17(圖7)EC50為12.1μmol·mL-1時，抗病毒活性最強。通過構(gòu)效關(guān)系分析,發(fā)現(xiàn)吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)的引入可以提高衍生物的抗病毒活性。

齊永輝等[20]對脫氫樅酸進行分離提純，用混酸硝化法合成了化合物18 (圖7)，以12，14-二硝基脫氫樅酸作為手性拆分劑，利用非對映結(jié)晶法研究其拆分效果，發(fā)現(xiàn)改性后脫氫樅酸對普萘洛爾對映體的拆分能力顯著提高。李聰聰?shù)萚21]以羧基、氨基和苯環(huán)作為反應(yīng)基團，通過酯化、酰胺化等反應(yīng)得到了一系列基于脫氫樅基的可聚合手性功能單體。采用HPLC，TLC，F(xiàn)TIR，NMR等對其純度和結(jié)構(gòu)進行了表征，發(fā)現(xiàn)化合物19 (圖7)可以用于扁桃酸的拆分且具有優(yōu)良的循環(huán)使用性能。

圖7 對苯環(huán)改性化合物16-19

3 對苯環(huán)上的異丙基的改性

檀貫?zāi)莸萚22]用歧化松香純化制得脫氫樅酸，依次經(jīng)過酯化、溴代、硝化和加氫還原反應(yīng)，以C-N偶聯(lián)等方法合成了一種含雙萘的脫氫樅酸三芳胺化合物20 (圖8)。對該化合物分別在甲醇、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷和環(huán)己烷5種溶劑中進行紫外吸收和熒光發(fā)射性能檢測，發(fā)現(xiàn)化合物在甲醇中發(fā)射波長最大、熒光強度最小，在環(huán)己烷中發(fā)射波長最小、熒光強度最大。

Gu 等[23]以脫氫樅酸為原料得到二氨基中間體，將該中間體與1，4-二溴-2，3-丁二酮反應(yīng)，得到2，3-二(溴甲基)喹喔啉衍生物，該衍生物在K2CO3和KI存在下與不同胺或唑反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為含有不同含N側(cè)鏈的目標(biāo)喹喔啉衍生物。對新合成的化合物進行體外抗人肝癌細胞株MCF-7，SMMC-7721和HeLa及非癌人肝細胞株LO2增殖活性的篩選，發(fā)現(xiàn)化合物21(圖8)對3種癌細胞株的細胞毒性最強。此外，細胞周期分析表明該化合物在G0/G1期引起了細胞周期阻滯，這類化合物可被認為是開發(fā)更有效抗癌藥物的有希望的先導(dǎo)分子。

圖8 苯環(huán)上異丙基改性化合物20-21

4 對B環(huán)的改性

陳乃源等[24]設(shè)計并合成了一系列新型去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-酰胺化合物，測試了化合物對番茄早疫病菌、黃瓜枯萎病菌、蘋果輪紋病菌、小麥赤霉病菌和花生褐斑病菌等5種植物病原菌的抑菌活性，結(jié)果顯示化合物22(圖9)對蘋果輪紋病菌的抑制活性級別為A級。Zhang等[25]以脫氫樅酸為原料，在堿性條件下合成了一系列脫氫樅酸的N-氨基乙肟衍生物，對所有新合成的脫氫樅酸衍生物進行抗菌活性篩選，發(fā)現(xiàn)化合物23(圖9)對金黃色葡萄球菌的MIC為0.39～0.78lg·mL-1時，表現(xiàn)出較好的抗菌活性。

Chen等[26]以脫氫樅酸為原料，合成了3個系列的N-取代咔唑衍生物。對合成的最終產(chǎn)物進行體外抗癌活性測試，化合物24(圖9)對3株癌細胞(SMMC-7721,HepG2 和 Hep3B)的IC50值分別為(1.39±0.13)mm，(0.51±0.09)mm和(0.73±0.08)mm，顯示出最強的抗腫瘤活性。在激酶抑制實驗中，該化合物能顯著抑制MEK1激酶活性。此外，該化合物還可升高細胞內(nèi)ROS水平，降低線粒體膜電位，破壞細胞膜完整性，最終導(dǎo)致HepG2細胞腫大和凋亡。Huang等[27]合成了一類新的DHAA手性二肽衍生物，用MTT法測定了該系列化合物對胃癌細胞株NCIeH460(肺)、HeLa(宮頸上皮)和MGC-803(胃)的抑制活性。抗腫瘤活性篩選結(jié)果表明，這些化合物對3種腫瘤細胞株均表現(xiàn)出中高水平的抑制活性，其中化合物25(圖9)能誘導(dǎo)HeLa細胞凋亡。

圖9 B環(huán)改性化合物22-25

5 結(jié)語

脫氫樅酸具有羧基、雙鍵、苯環(huán)以及苯環(huán)上異丙基等活性基團，對其進行改性以獲得具有更好生物活性的化合物是目前研究的關(guān)注點。改性后的化合物種類繁多，克服了穩(wěn)定性差的缺點，具有較好的乳化性能、抗菌活性、耐腐蝕性和熒光性能，被廣泛用作表面活性劑、引發(fā)劑和疏水耐熱材料。目前存在的問題依然是松香的共軛雙鍵不穩(wěn)定、容易被氧化、溶劑結(jié)晶傾向較大、軟化點比較低等。未來可以重點探究利用脫氫樅酸分子上的3個手性中心，通過分子設(shè)計對脫氫樅酸進行有目的的調(diào)控和改性，定向得到目標(biāo)產(chǎn)物。對脫氫樅酸在改性方面的實踐仍需進行不斷探索。