周九鵬 竇權利 張永峰 劉 恒
(陜西省西安市胸科醫(yī)院腫瘤科,西安市 710000,電子郵箱:44996323@qq.com)
胸腔積液的性質(zhì)可分為良性和惡性,不同性質(zhì)的胸腔積液對機體的影響存在差異[1],因此胸腔積液性質(zhì)的鑒別對于其治療方案的制定和患者預后的評估均有重要意義。結(jié)核性胸腔積液(tuberculous pleural effusion,TPE)、惡性胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE)和肺炎性胸腔積液[2]均是最常見的滲出性胸腔積液類型,其中,最難鑒別的是TPE和MPE。目前,TPE和MPE的鑒別方法有胸腔積液腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)檢測[3]、胸膜活檢、腫瘤標志物(癌胚抗原、糖類抗原125等)檢測、結(jié)核分枝桿菌感染T細胞斑點試驗[4-5]、胸腔積液結(jié)核分枝桿菌檢測(包括全自動醫(yī)用PCR分析系統(tǒng))[6]等。最近研究表明,單核細胞趨化蛋白2、基質(zhì)金屬蛋白酶1和白細胞介素27也可以作為鑒別TPE和MPE的標志物[7]。ADA作為一種TPE的診斷標志物,其檢測成本低,診斷效能好[8-9]。一項Meta分析結(jié)果顯示,既往的研究中ADA診斷TPE的臨界值差異較大(30~100 U/L),且敏感性和特異性也不同[10],這可能是由ADA的檢測方法、研究人群中結(jié)核病發(fā)病率和研究人群的特征不同所致[11]。Abrao等[12]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn),年齡對胸腔積液ADA水平有明顯影響,兩者呈顯著的負相關。而目前少有研究報告年齡對胸腔積液ADA鑒別TPE和MPE的影響。因此,本研究分析TPE和MPE患者年齡與胸腔積液ADA水平之間的關系,并評估年齡對胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的影響。
1.1 臨床資料 選取2018年9月至2020年10月在西安市胸科醫(yī)院住院的220例胸腔積液患者為研究對象。納入標準:TPE和MPE患者。排除標準:漏出性胸腔積液患者;肺炎性胸腔積液等其他滲出性胸腔積液的患者;未成年患者。研究對象中男性142例、女性78例;患者年齡32~69歲,中位年齡56歲,其中<50歲94例、≥50歲126例。TPE患者共130例,其中男性90例、女性40例,患者年齡24~62歲,中位年齡39歲。MPE患者共90例,其中男性52例、女性38例,患者年齡56~75歲,中位年齡64歲,原發(fā)疾病包括肺癌68例、不明原因胸膜轉(zhuǎn)移癌8例、間皮瘤6例、胃癌4例、膀胱癌2例、淋巴瘤2例。所有患者均簽訂知情同意書。本研究已通過西安市胸科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。
1.2 診斷標準 (1)MPE診斷標準:依據(jù)胸腔積液細胞學檢查或胸膜活檢病理確診。(2)TPE診斷標準:胸腔積液培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌,或胸腔積液結(jié)核分枝桿菌分子生物學檢測陽性(包括全自動醫(yī)用PCR分析系統(tǒng)、結(jié)核分枝桿菌DNA及RNA檢測),或胸膜活檢顯示結(jié)核性肉芽腫。
1.3 資料收集 包括患者性別、年齡、胸腔積液ADA水平及最終的診斷。胸腔積液ADA水平的檢測方法:抽取胸腔積液4 mL置于促凝管,3 000 g離心10 min后,使用ADA檢測試劑盒(過氧化物酶法,寧波瑞源生物科技有限公司,批號:2018082601)、西門子ADVIA 2400生化儀進行檢測。在檢測胸腔積液ADA水平之前,只給予患者一般的對癥治療(包括吸氧、營養(yǎng)支持等),沒有進行任何特殊治療(如抗結(jié)核、抗感染或抗腫瘤等)。
1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0軟件和MedCalc軟件進行統(tǒng)計分析。偏態(tài)分布的計量資料以[M(Q)]表示,組間比較采用非參數(shù)檢驗;正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示,組間比較采用t檢驗;胸腔積液ADA水平與年齡的相關性采用Spearman檢驗進行評估;采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析胸腔積液ADA水平鑒別診斷胸腔積液性質(zhì)的效能和最佳截斷值;采用MedCalc軟件中的z檢驗比較曲線下面積的差異;采用Logistic回歸模型分析不同年齡段患者胸腔積液ADA水平與胸腔積液性質(zhì)的相關性。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。
2.1 TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平與年齡的關系 220例患者的胸腔積液ADA水平為22.5(33.0)U/L,TPE、MPE患者的胸腔積液ADA水平分別為38.0(25.5)U/L、9.0(7.3)U/L。在全部患者和TPE患者中,<50歲患者胸腔積液ADA水平高于≥50歲患者(均P<0.05),而在MPE患者中不同年齡段患者的胸腔積液ADA水平差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。在全部患者和TPE患者中,年齡與胸腔積液ADA水平呈負相關(rs=-0.522,P<0.001;rs=-0.447,P<0.001),而在MPE患者中,年齡與胸腔積液ADA水平無明顯相關性(rs=-0.006,P=0.958)。
表1 不同年齡段患者胸腔積液ADA水平的比較[M(Q),U/L]
2.2 不同年齡段TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平的比較 無論是在<50歲患者還是≥50歲患者中,TPE患者的胸腔積液ADA水平均高于MPE患者(均P<0.05);但與<50歲的患者相比,在≥50歲的患者中,TPE患者與MPE患者的胸腔積液ADA中位水平差值縮小(分別為31.5 U/L、18.0 U/L)。見表2。
表2 不同年齡段TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平的比較(U/L)
2.3 胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的效能 對于<50歲的患者,胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的ROC曲線下面積為0.957(P<0.001,95%CI:0.894~0.988),臨界值為25 U/L時敏感性為87.5%,特異性為100%,胸腔積液ADA水平≥25 U/L時可診斷為TPE。對于≥50歲的患者,胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的ROC曲線下面積為0.868(P<0.001,95%CI:0.796~0.922),臨界值為21 U/L時敏感性為68.0%,特異性為94.7%,胸腔積液ADA水平≥21 U/L時可診斷為TPE。胸腔積液ADA水平應用于<50歲患者時的曲線下面積大于用于≥50歲的患者(z=2.267,P=0.023)。見圖1。
圖1 不同年齡段患者中胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的ROC曲線注:A、B分別為<50歲、≥50歲的患者。中間的曲線代表ROC曲線。頂部和底部曲線表示95% CI區(qū)間的上下限。
2.4 不同年齡段TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平與胸腔積液性質(zhì)的相關性 以胸腔積液ADA水平和年齡為自變量(均為連續(xù)變量),胸腔積液性質(zhì)為因變量(MPE=1,TPE=2),進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示, 隨著胸腔積液ADA水平升高,患者診斷為TPE的可能性增加(P<0.05)。其中,對于<50歲的患者,胸腔積液ADA水平每增加1 U/L,患者診斷為TPE的概率增加22.2%;對于≥50歲的患者,胸腔積液ADA水平每增加1 U/L,患者診斷為TPE的概率增加18.0%。見表3。
表3 Logistic回歸分析結(jié)果
預測模型為:<50歲的患者中,logit(P)(診斷為TPE的概率)=2.992+0.201×ADA-0.149×年齡;≥50歲的患者中,logit(P)=-7.065+0.166×ADA+0.056×年齡。胸腔積液ADA水平對不同年齡段患者診斷為TPE的預測概率稍有不同。見圖2。
圖2 胸腔積液ADA水平預測不同年齡段患者診斷為TPE的概率
胸腔積液ADA水平檢測是鑒別診斷TPE和MPE的常見方法之一,但其診斷TPE的臨界值差異較大[10]。這一差異或許與ADA的檢測方法、研究人群中結(jié)核病患病率,以及研究人群的特征(例如年齡)不同有關。因此本研究評估TPE和MPE患者年齡與胸腔積液ADA水平之間的關系,以及年齡對胸腔積液ADA水平用于鑒別診斷TPE和MPE的影響。
本研究結(jié)果顯示,在全部患者和TPE患者中,年齡與胸腔積液ADA水平均呈負相關(均P<0.05)。Lee等[13]分析了182例TPE患者的胸腔積液ADA水平,發(fā)現(xiàn)胸腔積液ADA水平低的患者年齡明顯大于胸腔積液ADA水平高的患者;Abrao等[12]和Korczynski 等[14]在全部患者(包括TPE、MPE、肺炎性胸腔積液和其他類型胸腔積液的患者)中發(fā)現(xiàn)年齡與胸腔積液ADA水平呈負相關。上述結(jié)果與本研究結(jié)果相似。然而,Abrao等[12]和Korczynski 等[14]卻發(fā)現(xiàn)在TPE患者中,年齡與胸腔積液ADA水平的相關性并不明顯,這可能與研究的樣本量較小、研究為回顧性研究且納入了一部分臨床診斷為TPE的患者(即沒有病原學或病理學依據(jù)卻對抗結(jié)核治療有效的患者)有關。Tay等[11]報告在全部患者(包括TPE、肺炎旁胸腔積液、MPE和其他類型胸腔積液的患者)和TPE組患者中,年齡與胸腔積液ADA水平均呈負相關,這與本研究結(jié)果相似。ADA主要來源于巨噬細胞和淋巴細胞[15-16],胸腔積液ADA水平隨著年齡的增長而降低可能反映了這些細胞功能出現(xiàn)衰退[17]。免疫細胞功能衰退為T淋巴細胞計數(shù)減少、T細胞成熟障礙、免疫細胞老化或T細胞活化障礙所致[18]。而老年患者T淋巴細胞免疫相關功能下降,這些變化包括外周淋巴組織體積縮小、外周血T細胞絕對濃度和相對濃度下降、T細胞端粒平均長度縮短。這也許能解釋胸腔積液ADA水平隨年齡的增長而降低的原因,但其確切機制仍有待闡明。本研究結(jié)果還顯示,在MPE組患者中,胸腔積液ADA水平與年齡無明顯相關性(P>0.05),這可能與納入的MPE患者大多數(shù)為年齡≥50歲的患者有關,今后需納入更多年輕的MPE患者進一步研究兩者的關系。
本研究結(jié)果還顯示,在不同的年齡段中,TPE患者的胸腔積液ADA水平均高于MPE患者(均P<0.05);但與<50歲的患者相比,在≥50歲的患者中,TPE患者與MPE患者的胸腔積液ADA中位水平差值縮小。這提示TPE患者和MPE患者之間的胸腔積液ADA水平存在差異,胸腔積液ADA水平或可用于兩種類型胸腔積液的鑒別;同時,隨著年齡的增長,TPE患者的胸腔積液ADA水平下降更為明顯,故在老年患者中,鑒別TPE和MPE時可能需要更低的ADA臨界值。因此,我們進一步進行了ROC曲線分析,以評估年齡對胸腔積液ADA水平用于鑒別診斷TPE和MPE的價值,以及年齡在其中的影響。結(jié)果顯示,在不同的年齡段中,胸腔積液ADA水平對于鑒別TPE和MPE均具有一定的效能,但與在<50歲患者中進行鑒別診斷相比,胸腔積液ADA水平用于鑒別≥50歲患者胸腔積液性質(zhì)時臨界值更低,曲線下面積更小(P<0.05),敏感性和特異性更差。Abrao等[12]報告,對于年齡較小的患者,胸腔積液ADA水平臨界值為43 U/L時,鑒別TPE和非TPE(包括MPE、肺炎性胸腔積液和其他類型胸腔積液)的ROC曲線下面積為0.792,敏感性為82.7%,特異性為72.4%;對年齡較大的患者,胸腔積液ADA水平臨界值為29 U/L時,ROC曲線下面積為0.910,敏感性為88.6%,特異性為91.5%。另外一些研究也表明,在老年患者中胸腔積液ADA水平鑒別TPE和非TPE(MPE、肺炎性胸腔積液和其他類型胸腔積液)的臨界值低于年輕患者[11,19]。這些研究結(jié)果均說明,胸腔積液ADA水平用于鑒別TPE和MPE時,與年輕患者相比,老年患者需要參照更低的臨界值。其原因可能為:隨著年齡的增長,機體免疫功能減低,免疫細胞分泌的ADA有所減少。Kim等[20]也發(fā)現(xiàn)了老年、危重、多器官衰竭的TPE患者ADA水平較低,這也反映了年齡增長、免疫功能降低會引起ADA水平降低。
Logistic回歸分析結(jié)果顯示, 隨著胸腔積液ADA水平升高,患者診斷為TPE的可能性增加,但年齡較大(≥50歲)患者診斷為TPE的概率稍低于年齡較小(<50歲)患者。這進一步提示在臨床上胸腔積液ADA水平用于鑒別TPE和MPE時會受到年齡的影響。這與Abrao 等[12]和Korczynski 等[14]報告的結(jié)果有所不同,他們認為年齡對胸腔積液ADA水平用于鑒別胸腔積液性質(zhì)并無影響。這也許是因為他們的研究中非TPE組包括了MPE、肺炎性胸腔積液和漏出液病例,而本研究僅包含了MPE。但是,從圖2可知,當胸腔積液ADA水平≥40 U/L,年齡對胸腔積液ADA水平診斷TPE的預測概率并無影響(已達100%)。這說明胸腔積液ADA水平≥40 U/L時,其用于鑒別TPE和MPE的特異性已達100%,可以直接確診TPE,而不需要考慮年齡。這也是內(nèi)科教材在鑒別診斷TPE時,將胸腔積液ADA水平臨界值設置為≥45 U/L的原因。
本研究有以下不足:(1)樣本量較少,導致在亞組分析時數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學意義,在后續(xù)研究中可以增加樣本數(shù)量。(2)沒有納入臨床懷疑為TPE的患者,如沒有明確的結(jié)核分枝桿菌和病理學證據(jù)但治療卻有效的患者。今后應擴大人群范圍,以便更進一步確定年齡對ADA鑒別TPE和MPE的影響,從而為臨床鑒別診斷TPE和MPE提供更好的參考指標。
綜上所述,TPE患者的胸腔積液ADA水平隨著年齡增加而降低。在鑒別TPE和MPE時,隨著胸腔積液ADA水平升高,患者診斷為TPE的可能性增加,但概率隨年齡的增長而降低;對于年齡較大患者,在診斷TPE時,需使用更低的ADA臨界值,但敏感性和特異性較差。