周九鵬 竇權利 張永峰 劉 恒

(陜西省西安市胸科醫(yī)院腫瘤科，西安市 710000，電子郵箱：44996323@qq.com)

胸腔積液的性質(zhì)可分為良性和惡性，不同性質(zhì)的胸腔積液對機體的影響存在差異[1]，因此胸腔積液性質(zhì)的鑒別對于其治療方案的制定和患者預后的評估均有重要意義。結(jié)核性胸腔積液(tuberculous pleural effusion,TPE)、惡性胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE)和肺炎性胸腔積液[2]均是最常見的滲出性胸腔積液類型，其中，最難鑒別的是TPE和MPE。目前，TPE和MPE的鑒別方法有胸腔積液腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)檢測[3]、胸膜活檢、腫瘤標志物(癌胚抗原、糖類抗原125等)檢測、結(jié)核分枝桿菌感染T細胞斑點試驗[4-5]、胸腔積液結(jié)核分枝桿菌檢測(包括全自動醫(yī)用PCR分析系統(tǒng))[6]等。最近研究表明，單核細胞趨化蛋白2、基質(zhì)金屬蛋白酶1和白細胞介素27也可以作為鑒別TPE和MPE的標志物[7]。ADA作為一種TPE的診斷標志物，其檢測成本低，診斷效能好[8-9]。一項Meta分析結(jié)果顯示，既往的研究中ADA診斷TPE的臨界值差異較大(30～100 U/L)，且敏感性和特異性也不同[10]，這可能是由ADA的檢測方法、研究人群中結(jié)核病發(fā)病率和研究人群的特征不同所致[11]。Abrao等[12]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡對胸腔積液ADA水平有明顯影響，兩者呈顯著的負相關。而目前少有研究報告年齡對胸腔積液ADA鑒別TPE和MPE的影響。因此，本研究分析TPE和MPE患者年齡與胸腔積液ADA水平之間的關系，并評估年齡對胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月至2020年10月在西安市胸科醫(yī)院住院的220例胸腔積液患者為研究對象。納入標準：TPE和MPE患者。排除標準：漏出性胸腔積液患者；肺炎性胸腔積液等其他滲出性胸腔積液的患者；未成年患者。研究對象中男性142例、女性78例；患者年齡32～69歲，中位年齡56歲，其中<50歲94例、≥50歲126例。TPE患者共130例，其中男性90例、女性40例，患者年齡24～62歲，中位年齡39歲。MPE患者共90例，其中男性52例、女性38例，患者年齡56～75歲，中位年齡64歲，原發(fā)疾病包括肺癌68例、不明原因胸膜轉(zhuǎn)移癌8例、間皮瘤6例、胃癌4例、膀胱癌2例、淋巴瘤2例。所有患者均簽訂知情同意書。本研究已通過西安市胸科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準 (1)MPE診斷標準：依據(jù)胸腔積液細胞學檢查或胸膜活檢病理確診。(2)TPE診斷標準：胸腔積液培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌，或胸腔積液結(jié)核分枝桿菌分子生物學檢測陽性(包括全自動醫(yī)用PCR分析系統(tǒng)、結(jié)核分枝桿菌DNA及RNA檢測)，或胸膜活檢顯示結(jié)核性肉芽腫。

1.3 資料收集 包括患者性別、年齡、胸腔積液ADA水平及最終的診斷。胸腔積液ADA水平的檢測方法：抽取胸腔積液4 mL置于促凝管，3 000 g離心10 min后，使用ADA檢測試劑盒(過氧化物酶法，寧波瑞源生物科技有限公司，批號：2018082601)、西門子ADVIA 2400生化儀進行檢測。在檢測胸腔積液ADA水平之前，只給予患者一般的對癥治療(包括吸氧、營養(yǎng)支持等)，沒有進行任何特殊治療(如抗結(jié)核、抗感染或抗腫瘤等)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 21.0軟件和MedCalc軟件進行統(tǒng)計分析。偏態(tài)分布的計量資料以[M(Q)]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；胸腔積液ADA水平與年齡的相關性采用Spearman檢驗進行評估；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析胸腔積液ADA水平鑒別診斷胸腔積液性質(zhì)的效能和最佳截斷值；采用MedCalc軟件中的z檢驗比較曲線下面積的差異；采用Logistic回歸模型分析不同年齡段患者胸腔積液ADA水平與胸腔積液性質(zhì)的相關性。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平與年齡的關系 220例患者的胸腔積液ADA水平為22.5(33.0)U/L，TPE、MPE患者的胸腔積液ADA水平分別為38.0(25.5)U/L、9.0(7.3)U/L。在全部患者和TPE患者中，<50歲患者胸腔積液ADA水平高于≥50歲患者(均P<0.05)，而在MPE患者中不同年齡段患者的胸腔積液ADA水平差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。在全部患者和TPE患者中，年齡與胸腔積液ADA水平呈負相關(rs=-0.522，P<0.001；rs=-0.447，P<0.001)，而在MPE患者中，年齡與胸腔積液ADA水平無明顯相關性(rs=-0.006，P=0.958)。

表1 不同年齡段患者胸腔積液ADA水平的比較[M(Q)，U/L]

2.2 不同年齡段TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平的比較 無論是在<50歲患者還是≥50歲患者中，TPE患者的胸腔積液ADA水平均高于MPE患者(均P<0.05)；但與<50歲的患者相比，在≥50歲的患者中，TPE患者與MPE患者的胸腔積液ADA中位水平差值縮小(分別為31.5 U/L、18.0 U/L)。見表2。

表2 不同年齡段TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平的比較(U/L)

2.3 胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的效能 對于<50歲的患者，胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的ROC曲線下面積為0.957(P<0.001,95%CI：0.894～0.988)，臨界值為25 U/L時敏感性為87.5%，特異性為100%，胸腔積液ADA水平≥25 U/L時可診斷為TPE。對于≥50歲的患者，胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的ROC曲線下面積為0.868(P<0.001,95%CI：0.796～0.922)，臨界值為21 U/L時敏感性為68.0%，特異性為94.7%，胸腔積液ADA水平≥21 U/L時可診斷為TPE。胸腔積液ADA水平應用于<50歲患者時的曲線下面積大于用于≥50歲的患者(z=2.267，P=0.023)。見圖1。

圖1 不同年齡段患者中胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的ROC曲線注：A、B分別為<50歲、≥50歲的患者。中間的曲線代表ROC曲線。頂部和底部曲線表示95% CI區(qū)間的上下限。

2.4 不同年齡段TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平與胸腔積液性質(zhì)的相關性 以胸腔積液ADA水平和年齡為自變量(均為連續(xù)變量)，胸腔積液性質(zhì)為因變量(MPE=1，TPE=2)，進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示， 隨著胸腔積液ADA水平升高，患者診斷為TPE的可能性增加(P<0.05)。其中，對于<50歲的患者，胸腔積液ADA水平每增加1 U/L，患者診斷為TPE的概率增加22.2%；對于≥50歲的患者，胸腔積液ADA水平每增加1 U/L，患者診斷為TPE的概率增加18.0%。見表3。

表3 Logistic回歸分析結(jié)果

預測模型為：<50歲的患者中，logit(P)(診斷為TPE的概率)=2.992+0.201×ADA-0.149×年齡；≥50歲的患者中，logit(P)=-7.065+0.166×ADA+0.056×年齡。胸腔積液ADA水平對不同年齡段患者診斷為TPE的預測概率稍有不同。見圖2。

圖2 胸腔積液ADA水平預測不同年齡段患者診斷為TPE的概率

3 討 論

胸腔積液ADA水平檢測是鑒別診斷TPE和MPE的常見方法之一，但其診斷TPE的臨界值差異較大[10]。這一差異或許與ADA的檢測方法、研究人群中結(jié)核病患病率，以及研究人群的特征(例如年齡)不同有關。因此本研究評估TPE和MPE患者年齡與胸腔積液ADA水平之間的關系，以及年齡對胸腔積液ADA水平用于鑒別診斷TPE和MPE的影響。

本研究結(jié)果顯示，在全部患者和TPE患者中，年齡與胸腔積液ADA水平均呈負相關(均P<0.05)。Lee等[13]分析了182例TPE患者的胸腔積液ADA水平，發(fā)現(xiàn)胸腔積液ADA水平低的患者年齡明顯大于胸腔積液ADA水平高的患者；Abrao等[12]和Korczynski 等[14]在全部患者(包括TPE、MPE、肺炎性胸腔積液和其他類型胸腔積液的患者)中發(fā)現(xiàn)年齡與胸腔積液ADA水平呈負相關。上述結(jié)果與本研究結(jié)果相似。然而，Abrao等[12]和Korczynski 等[14]卻發(fā)現(xiàn)在TPE患者中，年齡與胸腔積液ADA水平的相關性并不明顯，這可能與研究的樣本量較小、研究為回顧性研究且納入了一部分臨床診斷為TPE的患者(即沒有病原學或病理學依據(jù)卻對抗結(jié)核治療有效的患者)有關。Tay等[11]報告在全部患者(包括TPE、肺炎旁胸腔積液、MPE和其他類型胸腔積液的患者)和TPE組患者中，年齡與胸腔積液ADA水平均呈負相關，這與本研究結(jié)果相似。ADA主要來源于巨噬細胞和淋巴細胞[15-16]，胸腔積液ADA水平隨著年齡的增長而降低可能反映了這些細胞功能出現(xiàn)衰退[17]。免疫細胞功能衰退為T淋巴細胞計數(shù)減少、T細胞成熟障礙、免疫細胞老化或T細胞活化障礙所致[18]。而老年患者T淋巴細胞免疫相關功能下降，這些變化包括外周淋巴組織體積縮小、外周血T細胞絕對濃度和相對濃度下降、T細胞端粒平均長度縮短。這也許能解釋胸腔積液ADA水平隨年齡的增長而降低的原因，但其確切機制仍有待闡明。本研究結(jié)果還顯示，在MPE組患者中，胸腔積液ADA水平與年齡無明顯相關性(P>0.05)，這可能與納入的MPE患者大多數(shù)為年齡≥50歲的患者有關，今后需納入更多年輕的MPE患者進一步研究兩者的關系。

本研究結(jié)果還顯示，在不同的年齡段中，TPE患者的胸腔積液ADA水平均高于MPE患者(均P<0.05)；但與<50歲的患者相比，在≥50歲的患者中，TPE患者與MPE患者的胸腔積液ADA中位水平差值縮小。這提示TPE患者和MPE患者之間的胸腔積液ADA水平存在差異，胸腔積液ADA水平或可用于兩種類型胸腔積液的鑒別；同時，隨著年齡的增長，TPE患者的胸腔積液ADA水平下降更為明顯，故在老年患者中，鑒別TPE和MPE時可能需要更低的ADA臨界值。因此，我們進一步進行了ROC曲線分析，以評估年齡對胸腔積液ADA水平用于鑒別診斷TPE和MPE的價值，以及年齡在其中的影響。結(jié)果顯示，在不同的年齡段中，胸腔積液ADA水平對于鑒別TPE和MPE均具有一定的效能，但與在<50歲患者中進行鑒別診斷相比，胸腔積液ADA水平用于鑒別≥50歲患者胸腔積液性質(zhì)時臨界值更低，曲線下面積更小(P<0.05)，敏感性和特異性更差。Abrao等[12]報告，對于年齡較小的患者，胸腔積液ADA水平臨界值為43 U/L時，鑒別TPE和非TPE(包括MPE、肺炎性胸腔積液和其他類型胸腔積液)的ROC曲線下面積為0.792，敏感性為82.7%，特異性為72.4%；對年齡較大的患者，胸腔積液ADA水平臨界值為29 U/L時，ROC曲線下面積為0.910，敏感性為88.6%，特異性為91.5%。另外一些研究也表明，在老年患者中胸腔積液ADA水平鑒別TPE和非TPE(MPE、肺炎性胸腔積液和其他類型胸腔積液)的臨界值低于年輕患者[11,19]。這些研究結(jié)果均說明，胸腔積液ADA水平用于鑒別TPE和MPE時，與年輕患者相比，老年患者需要參照更低的臨界值。其原因可能為：隨著年齡的增長，機體免疫功能減低，免疫細胞分泌的ADA有所減少。Kim等[20]也發(fā)現(xiàn)了老年、危重、多器官衰竭的TPE患者ADA水平較低，這也反映了年齡增長、免疫功能降低會引起ADA水平降低。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示， 隨著胸腔積液ADA水平升高，患者診斷為TPE的可能性增加，但年齡較大(≥50歲)患者診斷為TPE的概率稍低于年齡較小(<50歲)患者。這進一步提示在臨床上胸腔積液ADA水平用于鑒別TPE和MPE時會受到年齡的影響。這與Abrao 等[12]和Korczynski 等[14]報告的結(jié)果有所不同，他們認為年齡對胸腔積液ADA水平用于鑒別胸腔積液性質(zhì)并無影響。這也許是因為他們的研究中非TPE組包括了MPE、肺炎性胸腔積液和漏出液病例，而本研究僅包含了MPE。但是，從圖2可知，當胸腔積液ADA水平≥40 U/L，年齡對胸腔積液ADA水平診斷TPE的預測概率并無影響(已達100%)。這說明胸腔積液ADA水平≥40 U/L時，其用于鑒別TPE和MPE的特異性已達100%，可以直接確診TPE，而不需要考慮年齡。這也是內(nèi)科教材在鑒別診斷TPE時，將胸腔積液ADA水平臨界值設置為≥45 U/L的原因。

本研究有以下不足：(1)樣本量較少，導致在亞組分析時數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學意義，在后續(xù)研究中可以增加樣本數(shù)量。(2)沒有納入臨床懷疑為TPE的患者，如沒有明確的結(jié)核分枝桿菌和病理學證據(jù)但治療卻有效的患者。今后應擴大人群范圍，以便更進一步確定年齡對ADA鑒別TPE和MPE的影響，從而為臨床鑒別診斷TPE和MPE提供更好的參考指標。

綜上所述，TPE患者的胸腔積液ADA水平隨著年齡增加而降低。在鑒別TPE和MPE時，隨著胸腔積液ADA水平升高，患者診斷為TPE的可能性增加，但概率隨年齡的增長而降低；對于年齡較大患者，在診斷TPE時，需使用更低的ADA臨界值，但敏感性和特異性較差。