吳瑞苗，王金匯，魯 力

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 401331

心肌肌鈣蛋白(cTn)由cTnT、cTnI和cTnC 3種不同的亞基組成，在心肌舒縮過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。其中cTnT和cTnI幾乎只在心臟中表達(dá)，cTnC因與骨骼肌細(xì)胞的TnC結(jié)構(gòu)相同而不具有心臟特異性。臨床上常以cTnT或cTnI異常作為心肌損傷的特異性指標(biāo)，超敏cTn(hs-cTnT或hs-cTnI)因具有更高的靈敏度而得到廣泛推薦和臨床應(yīng)用。2018年更新的全球心肌梗死定義將血液中cTn 水平急性升高并至少有一次超過(guò)正常參考值上限99百分位定義為急性心肌損傷[1]。除了缺血性心肌損傷外，感染、膿毒癥、心肌炎、腦卒中、肺栓塞及腎損傷等其他因素均可能導(dǎo)致急性心肌損傷，并與不良的臨床預(yù)后密切相關(guān)。VELASQUEZ等[2]研究顯示，ICU患者即使cTn水平只是輕度升高(cTn峰值100～900 ng/L)也可能有更高的30 d和1年病死率。近年來(lái)，筆者在急危重癥患者救治過(guò)程中發(fā)現(xiàn)重癥患者h(yuǎn)s-cTnT水平異常升高現(xiàn)象十分普遍，并可以發(fā)生在治療的全過(guò)程，且其升高幅度不同，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一，提示可能由此反映出重癥患者不同的嚴(yán)重程度，并能預(yù)測(cè)重癥患者預(yù)后。因此，本研究回顧性分析本院重癥醫(yī)學(xué)科患者臨床資料，總結(jié)重癥患者h(yuǎn)s-cTnT水平升高的發(fā)病特點(diǎn)及相關(guān)臨床特征，分析hs-cTnT水平升高與重癥患者嚴(yán)重程度相關(guān)性及其是否有助于預(yù)測(cè)患者住院死亡、ICU住院時(shí)間等臨床結(jié)局。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年1—8月本院重癥醫(yī)學(xué)科收治的ICU住院時(shí)間超過(guò)48 h患者為研究對(duì)象。收集患者臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、血肌酐、急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)、血清hs-cTnT水平動(dòng)態(tài)變化數(shù)據(jù)及患者ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間和住院死亡情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ICU住院時(shí)間超過(guò)48 h；(2)對(duì)于在同一住院期間多次入ICU的患者，只納入首次入ICU結(jié)果；(3)病程中有一次及以上hs-cTnT大于正常參考值上限(14 ng/L)情況即為心肌損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)48 h內(nèi)死亡或出院患者；(2)病歷資料不全或未檢測(cè)hs-cTnT的患者。

在納入的197例重癥患者中，男114例，女83例；年齡17～96歲，中位年齡67歲；APACHEⅡ評(píng)分2～36分，中位評(píng)分16分?？傮w住院病死率21.32%；ICU住院時(shí)間2～40 d，中位時(shí)間3 d；總住院時(shí)間2～143 d，中位住院時(shí)間15 d。入ICU時(shí)即存在hs-cTnT水平升高131例，占90.34%。hs-cTnT峰值14.23～10 000.00 ng/L，中位峰值35.95 ng/L，135例患者(93.10%)hs-cTnT峰值<1 000.00 ng/L；其中有9例患者行急診冠狀動(dòng)脈造影明確證實(shí)為急性心肌梗死，hs-cTnT峰值1 473.00～6 275.50 ng/L，中位峰值3 199.00 ng/L。hs-cTnT升高幅度0.00～5 516.00 ng/L，中位升幅0.59 ng/L；hs-cTnT升高持續(xù)時(shí)間1～99 d，中位持續(xù)時(shí)間4 d。

1.2方法 采集靜脈血5 mL，迅速分離血清。hs-cTnT檢測(cè)采用瑞士羅氏公司的E411和配套試劑?？蓤?bào)告范圍為 3～10 000 ng/L(<3 ng/L按3 ng/L計(jì)算，超過(guò)10 000 ng/L的結(jié)果按10 000 ng/L計(jì)算)，正常參考范圍0～14 ng/L。hs-cTnT升高幅度指hs-cTnT峰值減去入ICU時(shí)hs-cTnT值；hs-cTnT升高持續(xù)時(shí)間指hs-cTnT>14 ng/L的持續(xù)時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1心肌損傷與非心肌損傷兩組患者的臨床資料比較 納入者根據(jù)hs-cTnT是否大于正常參考值上限(14 ng/L)，分為非心肌損傷組(52例)與心肌損傷組(145例)。心肌損傷組與非心肌損傷組患者性別、年齡、合并疾病[高血壓、冠心病、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、膿毒癥、休克]、血肌酐水平、APACHEⅡ評(píng)分、住院病死率及ICU住院時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組患者合并糖尿病、總住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 入選患者基線資料比較[n(%)或M(P25,P75)或n/n]

組別n膿毒癥休克血肌酐(μmol/L)APACHEⅡ評(píng)分(分)住院死亡ICU住院時(shí)間(d)總住院時(shí)間(d)非心肌損傷組529(17.30)11(21.15)59.14(52.24,69.91)10.0(7.5,15.5)1(1.92)2.5(2.0,5.0)11.50(6.25,21.75)心肌損傷組14557(39.31)72(49.66)92.60(65.15,153.64)17.0(13.0,24.0)41(28.28)4.0(3.0,8.0)16.00(8.00,26.00)P0.004<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0010.176

2.2心肌損傷亞組間臨床結(jié)局比較 心肌損傷組患者根據(jù)hs-cTnT升高幅度不同分為3個(gè)亞組，分別是hs-cTnT<100 ng/L組(92例)、hs-cTnT 100～200 ng/L組(20例)和hs-cTnT>200 ng/L組(33例)。hs-cTnT>200 ng/L組住院病死率高于hs-cTnT 100～200 ng/L組和hs-cTnT<100 ng/L組(P均<0.05)。各組間ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 心肌損傷患者亞組臨床結(jié)局分析[n(%)或M(P25,P75)]

2.3hs-cTnT與年齡、血肌酐及APACHEⅡ評(píng)分的相關(guān)性 hs-cTnT與年齡(r=0.452，P<0.001)、血肌酐水平(r=0.552，P<0.001)、APACHEⅡ評(píng)分(r=0.468，P<0.001)均呈正相關(guān)。

2.4死亡組與非死亡組臨床資料比較 依據(jù)是否發(fā)生住院死亡將所有納入者分為死亡組(42例)與非死亡組(155例)。死亡組年齡大于非死亡組(P<0.05)，血肌酐水平及APACHEⅡ評(píng)分均高于非死亡組(P<0.05)；且死亡組hs-cTnT升高發(fā)生率、hs-cTnT升高幅度均明顯高于非死亡組(P<0.05)，hs-cTnT持續(xù)升高時(shí)間長(zhǎng)于非死亡組(P<0.05)。見表3。

表3 死亡組與非死亡組臨床資料比較[n/n或M(P25,P75)或n(%)]

2.5Logistic 回歸分析重癥患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 將患者年齡、血肌酐水平、APACHEⅡ評(píng)分、hs-cTnT升高、hs-cTnT升高幅度及hs-cTnT升高持續(xù)時(shí)間進(jìn)行住院死亡的危險(xiǎn)因素分析。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高APACHEⅡ評(píng)分和hs-cTnT升高是重癥患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 Logistic回歸分析結(jié)果

2.6不同hs-cTnT水平重癥患者Kaplan-Meier曲線生存分析 分別描繪非心肌損傷組及心肌損傷組3個(gè)亞組的Kaplan-Meier曲線。結(jié)果顯示，心肌損傷組3個(gè)亞組的生存率均明顯低于非心肌損傷組(P<0.05)；hs-cTnT>200 ng/L組的生存率明顯低于hs-cTnT<100 ng/L組和hs-cTnT 100～200 ng/L組(P均<0.05)，hs-cTnT<100 ng/L組和hs-cTnT 100～200 ng/L組的生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 不同hs-cTnT水平Kaplan-Meier曲線

2.7hs-cTnT聯(lián)合APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)住院死亡效能 APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)患者住院死亡的曲線下面積(AUC)為0.768(95%CI：0.687～0.850)，hs-cTnT聯(lián)合APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)患者住院死亡的AUC為0.830(95%CI：0.763～0.897)，二者聯(lián)合較單獨(dú)APACHEⅡ評(píng)分顯示出對(duì)住院死亡更高的預(yù)測(cè)效能。見圖2。

圖2 hs-cTnT聯(lián)合APACHEⅡ評(píng)分預(yù)測(cè)住院死亡的ROC曲線

2.8hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ評(píng)分≥15分重癥患者病死率比較 以APACHEⅡ評(píng)分≥15分作為界值聯(lián)合hs-cTnT>200 ng/L進(jìn)一步對(duì)重癥患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ評(píng)分≥15分的患者住院病死率達(dá)60.87%，明顯高于其他危險(xiǎn)分層患者住院病死率(P<0.05)。見表5。

表5 不同危險(xiǎn)分層患者住院病死率比較

3 討 論

既往有研究報(bào)道，ICU收治的不同重癥患者cTn水平異常升高的發(fā)生率為27.3%～81.0%[3]，在本研究納入的197例重癥患者病程中出現(xiàn)hs-cTnT水平升高、發(fā)生急性心肌損傷的比例達(dá)73.60%。本研究中的病例心肌損傷總體發(fā)生率高且發(fā)生時(shí)間早，很大部分患者(90.34%)在入ICU時(shí)就表現(xiàn)出hs-cTnT水平升高。小部分患者(6.90%)hs-cTnT峰值≥1 000 ng/L，其中有9例患者行急診冠狀動(dòng)脈造影明確證實(shí)為急性心肌梗死，hs-cTnT峰值1 473.00～6 275.50 ng/L，中位峰值3 199.00 ng/L。急性心肌梗死患者h(yuǎn)s-cTnT水平升高幅度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他心肌損傷的重癥患者。本研究結(jié)果與LAZZERI等[4]的研究結(jié)果一致，高水平的cTn往往代表不可逆的心肌缺血性損傷。因此，對(duì)于高水平hs-cTnT的重癥患者，即使沒(méi)有出現(xiàn)典型的缺血臨床表現(xiàn)，也應(yīng)警惕急性冠脈綜合征發(fā)生的可能。

本研究納入病例均為ICU住院時(shí)間超過(guò)48 h的患者，其目的是盡可能排除混雜因素對(duì)臨床結(jié)局的干擾。本研究的主要目的是研究hs-cTnT對(duì)ICU重癥患者預(yù)后的影響及預(yù)測(cè)價(jià)值，而大部分ICU住院時(shí)間不足48 h的患者，可能因?yàn)閺?fù)蘇不成功導(dǎo)致死亡或家屬放棄治療而出院，會(huì)直接影響對(duì)住院死亡、ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間等結(jié)局指標(biāo)的判斷。在這部分未納入的患者中，仍有部分伴有或未來(lái)病程可能出現(xiàn)hs-cTnT水平升高，故本研究在一定程度上可能低估了重癥患者急性心肌損傷的發(fā)生率。從本研究結(jié)果也可以看到，重癥患者發(fā)生急性心肌損傷可能貫穿整個(gè)ICU治療過(guò)程，既可能是原發(fā)性心肌損傷，也可能出現(xiàn)繼發(fā)性心肌損傷，均在一定程度上影響患者的轉(zhuǎn)歸。

本研究中，心肌損傷組與非心肌損傷組比較，男性所占比例更高，年齡更大(P<0.05)，且合并高血壓、冠心病、慢性心力衰竭、COPD、膿毒癥及休克的重癥患者更易出現(xiàn)急性心肌損傷，但心肌損傷的發(fā)生率在合并糖尿病和未合并糖尿病患者間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。既往有關(guān)cTnT的研究表明，cTnT在不同性別、年齡人群之間存在差異，男性的血清cTnT水平明顯高于女性；cTnT水平也會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而升高，特別是>60歲的老年男性尤為突出[5-6]。心臟是高血壓、冠心病和COPD導(dǎo)致器官損害的重要靶器官，已有研究證實(shí)，cTn與高血壓、冠心病和COPD患者心功能不全及心臟重構(gòu)存在顯著相關(guān)性[7-9]。故合并高血壓、冠心病、COPD及本身已經(jīng)存在慢性心力衰竭的重癥患者發(fā)生心肌損傷可能也與上述機(jī)制有關(guān)。苗強(qiáng)等[10]的研究結(jié)果表明，膿毒癥嚴(yán)重程度和心肌損傷的程度密切相關(guān)，hs-cTnT對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后有重要指導(dǎo)意義，且膿毒癥及膿毒性休克的重癥患者更易發(fā)生急性心肌損傷，本研究結(jié)果與以往研究結(jié)果類似[11-12]。另外，本研究結(jié)果顯示，心肌損傷組血肌酐水平較非心肌損傷組更高。早前有研究表明，腎臟清除率受損可能導(dǎo)致cTnT水平升高[13]。在ICU中，各種原因?qū)е碌募毙阅I損傷病人并不少見，重癥患者血肌酐水平與cTnT可能存在一定關(guān)系，可能也是患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一[14]。

APACHEⅡ評(píng)分是ICU中最常用的評(píng)估重癥患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的工具。本研究中，心肌損傷組APACHEⅡ評(píng)分較非心肌損傷組更高，提示hs-cTnT水平同樣能反映重癥患者的嚴(yán)重程度。同時(shí)，心肌損傷組住院病死率高于非心肌損傷組，ICU住院時(shí)間長(zhǎng)于非心肌損傷組；且hs-cTnT水平升高幅度越大，住院病死率也有增加的趨勢(shì)[15]。提示hs-cTnT水平升高與重癥患者不良預(yù)后存在一定關(guān)系，這也與過(guò)往研究得出的不同疾病狀態(tài)下cTn對(duì)預(yù)后存在影響的結(jié)論相符[3,15]。

REYNOLDS等[13]研究報(bào)道顯示，在ICU住院期間，即使當(dāng)閾值較低時(shí)，血清cTnI水平的升高也可獨(dú)立預(yù)測(cè)住院死亡情況。本研究結(jié)果顯示，hs-cTnT水平升高和高APACHEⅡ評(píng)分是影響ICU患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且ROC曲線結(jié)果顯示，二者聯(lián)合檢測(cè)的AUC較APACHEⅡ評(píng)分的AUC更大，能夠提高ICU患者住院死亡的預(yù)測(cè)效能，這些結(jié)果均說(shuō)明hs-cTnT與APACHEⅡ評(píng)分在重癥患者的住院死亡預(yù)測(cè)中發(fā)揮作用。

JOSEPH等[15]的研究表明，較高水平的cTn與患者較高的病死率密切相關(guān)。本研究中Kaplan-Meier曲線生存分析結(jié)果同樣顯示，hs-cTnT>200 ng/L組的生存率明顯低于hs-cTnT<100 ng/L組和hs-cTnT 100～200 ng/L組。筆者進(jìn)一步聯(lián)合hs-cTnT>200 ng/L和APACHEⅡ評(píng)分≥15分作為界值標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層發(fā)現(xiàn)，hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ評(píng)分≥15分的患者住院病死率達(dá)60.87%，明顯高于其他危險(xiǎn)分層患者住院病死率。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，重癥患者中急性心肌損傷的發(fā)生率較高，且可以發(fā)生在ICU治療的全過(guò)程。老年人、男性、合并高血壓、冠心病、慢性心力衰竭、COPD、膿毒癥及休克的重癥患者更易發(fā)生急性心肌損傷。應(yīng)高度重視對(duì)重癥患者h(yuǎn)s-cTnT進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)隨訪，是否并發(fā)hs-cTnT水平升高及其升高幅度、持續(xù)升高時(shí)間均可能與重癥患者嚴(yán)重程度和不良預(yù)后相關(guān)。聯(lián)合hs-cTnT和APACHEⅡ評(píng)分對(duì)于重癥患者住院病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于單獨(dú)的APACHEⅡ評(píng)分，hs-cTnT>200 ng/L且APACHEⅡ評(píng)分≥15分的ICU重癥患者有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。