楊萬(wàn)荷，崔路佳，王昌高，昝 慧

海南省人民醫(yī)院/海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院消化內(nèi)科,海南?？?570311

幽門螺桿菌(Hp)感染是誘發(fā)十二指腸潰瘍(DU)的重要原因之一，報(bào)道指出，約90%以上的消化性潰瘍患者Hp檢測(cè)呈陽(yáng)性[1]。目前，臨床治療Hp陽(yáng)性DU患者多選用四聯(lián)療法，以根除Hp，促進(jìn)潰瘍愈合，但部分患者可能會(huì)出現(xiàn)治療無(wú)效的情況，加之老年患者多合并自身基礎(chǔ)疾病，藥物敏感性不佳，治療無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)高，不利于預(yù)后[2]。因此，尋求可評(píng)估老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后的指標(biāo)，對(duì)臨床早期干預(yù)、改善患者預(yù)后尤為重要。內(nèi)鏡是檢查DU患者潰瘍愈合情況常用方式，該檢查方式雖可直接觀察潰瘍面，但其所獲結(jié)果無(wú)法對(duì)老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后情況進(jìn)行量化分析，臨床應(yīng)用受限[3]。報(bào)道指出，胃泌素(Gas)表達(dá)與DU的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，Gas水平升高會(huì)促進(jìn)胃酸、膽汁等物質(zhì)分泌，加重消化系統(tǒng)炎性反應(yīng)，增大潰瘍面[4]。生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子-α(TGF-α)是一種內(nèi)源性細(xì)胞因子，可促進(jìn)上皮細(xì)胞、黏膜組織等進(jìn)行有絲分裂，進(jìn)而促進(jìn)潰瘍面愈合[5]。結(jié)合Gas、TGF-α作用機(jī)制猜測(cè)，二者可能與老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后不良有關(guān)。鑒于此，本研究旨在分析血清Gas、TGF-α判斷老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后不良的價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性納入本院2017年4月至2020年5月接受四聯(lián)療法的200例老年Hp陽(yáng)性DU患者為研究對(duì)象，全部患者及家屬均知情本研究，且簽署研究知情同意書(shū)。200例患者中男128例，女72例；年齡62～74歲，平均(68.48±1.57)歲；Hp陽(yáng)性病程1～6年，平均(3.49±0.76)年；潰瘍直徑0.7～1.1 cm，平均(0.92±0.03)cm。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：DU符合《消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范(2013年,深圳)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診；快速尿素酶試驗(yàn)檢查Hp陽(yáng)性；首次接受四聯(lián)療法干預(yù)；年齡≥60歲；無(wú)精神疾病，可配合研究。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性心臟病、腎衰竭等重要臟器疾??；合并胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤；近1個(gè)月接受過(guò)其他藥物治療；合并胃出血、胃穿孔等并發(fā)癥；既往接受過(guò)胃部手術(shù)；合并胃泌素瘤；既往接受過(guò)抗Hp治療；對(duì)本研究藥物過(guò)敏。

1.3方法

1.3.1四聯(lián)療法 所有患者均接受四聯(lián)療法干預(yù)，口服艾司奧美拉唑(AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號(hào)：H20181004，規(guī)格：40 mg)+阿莫西林(?？谌罩刑熘扑?，生產(chǎn)批號(hào)：20170213、20190512，規(guī)格：0.25 g)+克拉霉素(廣東隆信制藥，生產(chǎn)批號(hào)：20170315、20190610，規(guī)格：0.25 g)+膠體果膠鉍(佛山市華普生藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)：20170321、20190617，規(guī)格：100 mg)，其中艾司奧美拉唑40毫克/次，1次/天，注意不可咀嚼或壓碎后服用；阿莫西林1克/次，3次/天；克拉霉素0.5克/次，3次/天；膠體果膠鉍200毫克/次，4次/天。治療期間需囑咐患者禁煙、禁酒，保持飲食清淡及情緒穩(wěn)定。治療周期為4周。

1.3.2治療預(yù)后評(píng)估及分組 治療結(jié)束，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中胃鏡療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合尿素酶試驗(yàn)檢查結(jié)果評(píng)估患者治療預(yù)后，臨床痊愈：胃鏡檢查潰瘍面消失，且周圍炎性反應(yīng)消失，Hp陰性；顯效：潰瘍面消失，但仍存有炎性反應(yīng)，Hp陰性；有效：潰瘍面縮小≥50%，Hp陰性；無(wú)效：潰瘍面縮小<50%，Hp陰性或陽(yáng)性。將治療無(wú)效患者納入預(yù)后不良組，反之即納入預(yù)后良好組。

1.3.3血清Gas、TGF-α水平檢測(cè) 于治療前、治療4周，采集患者空腹肘靜脈血5 mL，采用低速離心機(jī)(濟(jì)南歐萊博電子商務(wù)有限公司，型號(hào)：TD-4M)以4 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑為10 cm，取血清用放射免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清Gas，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定TGF-α；檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司，檢驗(yàn)流程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.4基線資料采集 設(shè)計(jì)基線資料填寫(xiě)表，詢問(wèn)并記錄患者相關(guān)基線資料，內(nèi)容包括性別、年齡、病程、潰瘍直徑、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)[BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)]，以及合并基礎(chǔ)疾病[高血壓：符合《中國(guó)高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓≥140 mm Hg，和(或)舒張壓≥90 mm Hg；糖尿?。悍稀短悄虿》乐沃改稀穂9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖水平≥7.0 mmol/L，和/或餐后2 h血糖水平≥11.1 mmol/L、吸煙史(累計(jì)吸煙時(shí)長(zhǎng)≥6個(gè)月)、飲酒史(飲酒時(shí)間>5年，男性平均每日飲酒量≥40 g，女性平均每日飲酒量≥20 g)等。

2 結(jié) 果

2.1老年Hp陽(yáng)性DU患者治療前、治療4周Gas、TGF-α水平比較 200例老年Hp陽(yáng)性DU患者治療4周Gas水平低于治療前，TGF-α水平高于治療前(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 老年Hp陽(yáng)性DU患者治療前、治療4周Gas、TGF-α水平比較[M(P25，P75)]

2.2老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后情況 200例老年Hp陽(yáng)性DU患者經(jīng)四聯(lián)療法治療4周，42例預(yù)后不良，占21.00%。見(jiàn)表2。

表2 老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后情況

2.3治療預(yù)后不良、預(yù)后良好老年Hp陽(yáng)性DU患者相關(guān)基線資料比較 預(yù)后不良組治療前Gas水平高于預(yù)后良好組，TGF-α水平低于預(yù)后良好組(P<0.05)；組間其他基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療預(yù)后不良、預(yù)后良好老年Hp陽(yáng)性DU患者相關(guān)基線資料比較

2.4治療前血清Gas、TGF-α與老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后的Logistic回歸分析 將2.3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量Gas、TGF-α作為自變量(均為連續(xù)變量)，將老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后情況作為因變量(1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好)，經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，治療前Gas過(guò)表達(dá)可能是老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)，TGF-α過(guò)表達(dá)可能是老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后不良的保護(hù)因素(OR<1，P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前血清Gas、TGF-α與老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后的Logistic回歸分析結(jié)果

2.5治療前血清Gas、TGF-α預(yù)測(cè)老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后不良的價(jià)值 治療前血清Gas、TGF-α單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.800，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且二者聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)價(jià)值最佳。見(jiàn)表5、圖1。

表5 治療前血清Gas、TGF-α預(yù)測(cè)老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后不良的價(jià)值結(jié)果

圖1 治療前血清Gas、TGF-α單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后不良的ROC曲線

3 討 論

Hp作為可在消化道中存活的細(xì)菌，其感染后會(huì)定植在胃竇黏膜上皮表面，促進(jìn)炎性反應(yīng)因子釋放，誘發(fā)機(jī)體自身免疫反應(yīng)，還會(huì)生成尿素酶破壞胃酸平衡，導(dǎo)致胃酸大量分泌，從而誘發(fā)DU[10]。四聯(lián)療法作為Hp陽(yáng)性DU患者首選治療方案，具有較好的干預(yù)效果，但都海燕[11]研究指出，仍有部分患者可能會(huì)出現(xiàn)治療無(wú)效情況，導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作，增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。因此，積極探討可能與老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)，對(duì)指導(dǎo)臨床干預(yù)、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

既往研究顯示，腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白等炎性反應(yīng)因子與消化性潰瘍患者病情進(jìn)展有關(guān)，炎性反應(yīng)因子大量生成可能會(huì)促進(jìn)機(jī)體氧自由基生成，加劇腸黏膜損傷，從而加重病情[12-13]。目前，關(guān)于炎性反應(yīng)因子與消化性潰瘍患者預(yù)后的關(guān)系已被證實(shí)，且炎性反應(yīng)指標(biāo)可用于患者預(yù)后評(píng)估，但炎性反應(yīng)指標(biāo)容易受患者細(xì)胞受損、其他病原菌感染等因素影響，在臨床應(yīng)用中存在一定局限[14]。Gas是由胃竇部G細(xì)胞分泌的胃腸激素類多肽，其具有刺激膽汁鹽、鹽酸分泌作用，可調(diào)節(jié)胃腸道蠕動(dòng)[15]。報(bào)道指出，Gas表達(dá)與消化系統(tǒng)炎性反應(yīng)、消化性潰瘍有關(guān)，其通過(guò)結(jié)合乙酰膽堿及相關(guān)受體，會(huì)刺激H+-K+ATP酶釋放H+，且會(huì)誘導(dǎo)腸嗜鉻細(xì)胞釋放組胺，刺激壁細(xì)胞大量分泌胃酸，從而加重消化系統(tǒng)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致病情加重[16-17]。李婷等[18]研究顯示，Hp陽(yáng)性消化性潰瘍患者治療后Gas水平低于治療前，且Gas水平與治療效果相關(guān)。TGF-α是表皮生長(zhǎng)因子家族重要成員，其具有促進(jìn)纖維細(xì)胞、黏膜組織細(xì)胞等分裂的作用，可加速細(xì)胞增殖，修復(fù)損傷[19]。相關(guān)研究指出，消化性潰瘍發(fā)生后，TGF-α?xí)焖偕撸龠M(jìn)分化的表皮細(xì)胞進(jìn)入肉芽組織，重建黏膜腺體，從而修復(fù)潰瘍邊緣[20]。結(jié)合Gas、TGF-α作用機(jī)制，推測(cè)二者可能與老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法治療預(yù)后有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，200例老年Hp陽(yáng)性DU患者治療4周Gas水平低于治療前，TGF-α水平高于治療前，初步說(shuō)明Gas、TGF-α與Hp陽(yáng)性DU有關(guān)，進(jìn)一步比較治療預(yù)后不良、預(yù)后良好老年Hp陽(yáng)性DU患者相關(guān)基線資料，后經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，Gas過(guò)表達(dá)、TGF-α低表達(dá)可能是老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子，這證實(shí)了筆者的推測(cè)。分析原因在于，Gas過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)胃酸大量分泌，而胃酸會(huì)刺激潰瘍面，導(dǎo)致炎性反應(yīng)因子大量生成，從而影響潰瘍面修復(fù)；而TGF-α作為促損傷修復(fù)物質(zhì)，其表達(dá)降低會(huì)延緩潰瘍修復(fù)速度，從而影響四聯(lián)療法干預(yù)效果，導(dǎo)致患者治療預(yù)后不良[21]。本研究ROC曲線結(jié)果顯示，治療前血清Gas、TGF-α單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)具有一定的價(jià)值，且二者聯(lián)合檢測(cè)可獲得最佳預(yù)測(cè)價(jià)值，以最佳截?cái)嘀禐榻攸c(diǎn)，隨著Gas水平升高，TGF-α水平降低，患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)升高。筆者針對(duì)此結(jié)果建議，對(duì)于治療前Gas過(guò)表達(dá)、TGF-α低表達(dá)的老年Hp陽(yáng)性DU患者，臨床在四聯(lián)療法干預(yù)基礎(chǔ)上應(yīng)聯(lián)合其他藥物應(yīng)用，并在治療期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清Gas、TGF-α水平變化，實(shí)時(shí)調(diào)整治療方案，以改善患者預(yù)后。但本研究尚未分析血清Gas、TGF-α二者之間的關(guān)系，研究存在局限，未來(lái)仍需開(kāi)展前瞻性研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后不良可能與患者治療前Gas過(guò)表達(dá)、TGF-α低表達(dá)有關(guān)，考慮未來(lái)可將血清Gas、TGF-α作為老年Hp陽(yáng)性DU患者四聯(lián)療法預(yù)后判斷的重要指標(biāo)。