閆 毅， 賈軍梅， 郭亞榮

1 山西醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 太原 030001; 2 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 腫瘤科， 太原 030001

胰腺癌最常見(jiàn)的病理類型是胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)，惡性度高，5年生存率僅8%[1]。以吉西他濱為主的化療方案，仍是大多數(shù)胰腺癌患者的主要治療方法。然而，化療給患者帶來(lái)的療效有限，中位無(wú)進(jìn)展生存期僅為6.8個(gè)月[2]；免疫治療在其他惡性腫瘤的治療上取得了實(shí)質(zhì)性的成功[3]，然而在PDAC中的臨床獲益卻非常有限[4]。這都?xì)w因于胰腺癌致密的間質(zhì)，胰腺癌間質(zhì)占胰腺腫瘤體積的90%，包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)等[5]。其中，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associatedfibroblasts， CAF)，即活化的胰星狀細(xì)胞(PSC)，是PDAC間質(zhì)的主要細(xì)胞成分，其可產(chǎn)生過(guò)量的ECM成分[6]。越來(lái)越多的證據(jù)[7-8]表明CAF是胰腺癌化療、放療、靶向治療、免疫治療耐藥的主要參與者，尤其是在化療和免疫治療中。本文主要從化療和免疫治療兩個(gè)方面論述CAF在胰腺癌治療耐藥中的作用機(jī)制。

1 化療耐藥

化療是胰腺癌最重要的治療手段之一，CAF限制抗腫瘤藥物的輸送，影響抗腫瘤藥物的代謝，并調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的凋亡，在化療耐藥中起重要作用(圖1)。

圖1 CAF參與化療耐藥

1.1 阻礙化療藥物的輸送 化療藥物需要穿過(guò)ECM才能進(jìn)入癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，發(fā)揮抗癌作用。胰腺癌細(xì)胞激活CAF，使得CAF增殖并產(chǎn)生ECM蛋白，在癌細(xì)胞周圍形成阻止化療藥物進(jìn)入的屏障[9]。與此同時(shí)，激活的CAF產(chǎn)生高分子量透明質(zhì)酸[10]，透明質(zhì)酸過(guò)度表達(dá)并在間質(zhì)中沉積，通過(guò)形成凝膠-流體相產(chǎn)生間質(zhì)高壓力，導(dǎo)致廣泛的血管塌陷和低灌注，進(jìn)一步阻礙了化療藥物的輸送[11]。靶向抑制CAF分泌的βig-h3蛋白，可以通過(guò)改變M2型巨噬細(xì)胞分泌的炎癥和細(xì)胞毒性分子，重新編程腫瘤微環(huán)境，降低間質(zhì)壓力[12]。除了在基質(zhì)結(jié)構(gòu)和間質(zhì)壓力中的作用，Hessmann等[13]發(fā)現(xiàn)了CAF誘導(dǎo)的藥物清除現(xiàn)象，即：CAF將活性吉西他濱包裹在細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致藥物清除，從而隔離化療藥物，限制腫瘤細(xì)胞獲取吉西他濱。 這一發(fā)現(xiàn)揭示了CAF在PDAC中形成間質(zhì)屏障的新機(jī)制。

1.2 干擾抗癌藥物的攝取及細(xì)胞內(nèi)代謝 吉西他濱是一種脫氧胞苷核苷類似物(2′,2′-difluorodeoxycytidine, dFdC)，是目前PDAC化療的一線治療藥物[14]，通過(guò)細(xì)胞膜上表達(dá)的平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(HENT1)和濃縮核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(HCNT3)攝取后進(jìn)入癌細(xì)胞的胞漿，被胞內(nèi)的磷酸化限速酶脫氧胞苷激酶連續(xù)磷酸化，最終生成吉西他濱的活性代謝物dFdC三磷酸，抑制DNA復(fù)制發(fā)揮細(xì)胞毒作用[15]。

CAF通過(guò)影響吉西他濱攝取和代謝關(guān)鍵酶的表達(dá)，降低吉西他濱的細(xì)胞毒性。第一，與人PDAC來(lái)源的原代癌細(xì)胞和PDAC細(xì)胞系相比，CAF對(duì)吉西他濱的細(xì)胞毒作用具有固有的抵抗力，這是因?yàn)镃AF中hENT1和DCK的表達(dá)顯著降低，使得CAF對(duì)吉西他濱的攝取及其代謝能力降低[16]；激活的CAF過(guò)度表達(dá)TGFβ，通過(guò)TGFβ-ALK5-Smad2/3 信號(hào)通路誘導(dǎo)CAF中富含半胱氨酸蛋白61(CYR61)的表達(dá)，而CYR61是兩種重要的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白hENT1和hCNT3的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，從而削弱腫瘤細(xì)胞對(duì)吉西他濱的攝取[17]。第二，CAF通過(guò)平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ENT)分泌大量脫氧胞苷，脫氧胞苷不會(huì)阻礙吉西他濱進(jìn)入細(xì)胞，而是在腫瘤細(xì)胞內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)關(guān)鍵酶脫氧胞苷激酶的磷酸化作用，抑制PDAC細(xì)胞對(duì)吉西他濱等核苷類似物的代謝，因此降低了吉西他濱的抗腫瘤作用。值得一提的是，并不是所有CAF都具有分泌脫氧胞苷的特性，而是其中一種表型具有的特性，這顯示了CAF的異質(zhì)性[18]。

1.3 調(diào)控癌細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)

CAF影響PDAC細(xì)胞化療耐藥的內(nèi)在機(jī)制，CAF激活腫瘤細(xì)胞抗凋亡的相關(guān)信號(hào)通路，降低吉西他濱誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡水平，使腫瘤細(xì)胞能夠在細(xì)胞毒性藥物的影響下存活[19]。

1.3.1 CAF分泌ECM蛋白激活抗凋亡信號(hào)通路 CAF分泌纖維連接蛋白(FN)促進(jìn)激活ERK1/2，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受化療誘導(dǎo)的凋亡[20]。CAF表達(dá)鈣黏蛋白11，對(duì)胰腺癌腫瘤細(xì)胞耐藥發(fā)揮一定的作用；敲除或抑制鈣黏蛋白11可以減少胰腺腫瘤的生長(zhǎng)，增加它們對(duì)吉西他濱的反應(yīng)[21]。PDAC細(xì)胞分泌的谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶(TG2)激活CAF并分泌層粘連蛋白A1，層粘連蛋白A1誘導(dǎo)局灶性黏附激酶(FAK)的磷酸化，激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)PI3K-Akt途徑保護(hù)癌細(xì)胞免受吉西他濱等化療藥物的細(xì)胞毒性作用[22]。

1.3.2 CAF分泌多種生長(zhǎng)因子和促炎成分激活抗凋亡信號(hào)通路 CAF分泌SDF-1(CXCL12)與胰腺癌細(xì)胞中的CXCR4特異性結(jié)合，上調(diào)胰腺癌細(xì)胞中SATB-1(一種位于染色體3p23上的核基質(zhì)結(jié)合區(qū)結(jié)合蛋白)的表達(dá)，并誘導(dǎo)IL-6自分泌環(huán)路，誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱產(chǎn)生耐藥性，并維持CAF的表型，導(dǎo)致纖維炎性腫瘤微環(huán)境的惡性特征[23-24]。CAF產(chǎn)生的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)通過(guò)旁分泌可以激活癌細(xì)胞中的c-Met/PI3K/Akt通路，從而抑制癌細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)對(duì)吉西他濱的化療耐藥[16]。進(jìn)一步研究[25]發(fā)現(xiàn)，CAF中Prrx1的表達(dá)可以調(diào)控HGF的分泌，Prrx1低表達(dá)的CAF分泌HGF減少，腫瘤細(xì)胞對(duì)吉西他濱的治療更敏感。CAF通過(guò)SMAD2/3途徑分泌TGFβ1來(lái)上調(diào)PDAC細(xì)胞中ATF4的表達(dá)，ATF4直接與ABCC1的特異性啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致吉西他濱耐藥[26]。CAF來(lái)源的胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)通過(guò)激活癌細(xì)胞內(nèi)的胰島素/IGF1R通路來(lái)鈍化化療反應(yīng)[27]。KRAS突變的胰腺腫瘤細(xì)胞及CAF分泌IL-1β，激活I(lǐng)L-1β-IRAK4環(huán)路，驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的NF-κB活性，促使間質(zhì)纖維化及腫瘤細(xì)胞對(duì)化療耐藥[28]。

1.3.3 CAF與腫瘤細(xì)胞相互作用 胰腺癌細(xì)胞的主要驅(qū)動(dòng)基因，如KRAS、CDKN2A、TP53和Smad4的特定突變，也可以影響CAF的分泌體和表型，進(jìn)一步促進(jìn)化療耐藥。如：與p53缺失細(xì)胞相比，突變p53的胰腺癌細(xì)胞存在時(shí)，CAF表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥特性。從機(jī)制上講，NF-κB信號(hào)在p53突變的胰腺癌細(xì)胞中增強(qiáng)，從而刺激CAF中HSPG2(Perlecan)的旁分泌，由此導(dǎo)致了CAF惡性表型并延遲了體外和體內(nèi)的化療反應(yīng)。此外，在含有癌細(xì)胞和CAF異質(zhì)性亞群的胰腺腫瘤中，fl-e-CAF(分離自p53缺失型腫瘤的CAF)可以通過(guò)與mt-CC(p53突變型癌細(xì)胞)或mt-e-CAF(分離自p53突變型腫瘤的CAF)相互作用而被重新編程，從而使更多的CAF獲得惡性表型，造成腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥[29]。

1.4 化療誘導(dǎo)的促腫瘤反應(yīng) 化療能夠誘導(dǎo)促腫瘤反應(yīng),是腫瘤獲得性耐藥的主要機(jī)制，為治療有效后出現(xiàn)進(jìn)展提供了合理的解釋。吉西他濱治療會(huì)引起CAF的分子變化，化療后的CAF(R-CAF)比未治療的CAF(N-CAF)更支持腫瘤細(xì)胞的存活、遷移和侵襲。這是由于R-CAF驅(qū)動(dòng)應(yīng)激相關(guān)MAPK信號(hào)的促炎反應(yīng)，誘導(dǎo)多種炎性介質(zhì)SASP(衰老相關(guān)分泌表型)表達(dá)上調(diào)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲性[30]。此外，化療誘導(dǎo)CAF分泌外泌體miRNA-106b，進(jìn)一步增強(qiáng)了CAF對(duì)吉西他濱的耐藥，同時(shí)吉西他濱能夠上調(diào)CAF中miR-106的表達(dá)，miR-106轉(zhuǎn)移到胰腺癌細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤抑制基因TP53INP1的表達(dá)減少和癌細(xì)胞的增殖[31]。

1.5 CAF調(diào)控腫瘤干細(xì)胞促進(jìn)化療耐藥 腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是造成胰腺癌治療耐藥的重要原因。CAF為腫瘤干細(xì)胞提供生存生態(tài)位，維持腫瘤干性，促進(jìn)其化療耐藥潛能。CAF旁分泌細(xì)胞因子為胰腺癌干細(xì)胞構(gòu)建生存生態(tài)位：CAF分泌的GPC4，激活Wnt/β-catenin通路，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物(c-Myc、SOX2、MDR1)的表達(dá)，維持胰腺癌干細(xì)胞特性，造成胰腺癌5-FU治療耐藥。抑制GPC4增強(qiáng)了胰腺癌細(xì)胞對(duì)5-FU的敏感性，并抑制了干細(xì)胞樣特性[32]。CAF分泌CXCL12也介導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞與干細(xì)胞相互作用，E26轉(zhuǎn)化特異性同源因子通過(guò)抑制CXCL12受體CXCR4的轉(zhuǎn)錄、降低胰腺癌細(xì)胞對(duì)腫瘤干細(xì)胞生態(tài)位刺激的敏感性，抑制腫瘤干細(xì)胞干性,使得PDAC對(duì)吉西他濱治療敏感[33];CAF促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的表型和功能：激活后的CAF，膠原合成增加，激活胰腺癌干細(xì)胞中的整合素β1-FAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加胰腺癌干細(xì)胞中乙醛脫氫酶的表達(dá)，促進(jìn)胰腺癌干細(xì)胞表型，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的克隆生長(zhǎng)、自我更新、遷移、耐藥能力[34];CAF促進(jìn)化療誘導(dǎo)的腫瘤干細(xì)胞富集：隨著化療誘導(dǎo)的表型和功能改變，如CAF中持續(xù)的STAT-1和NF-κB活性，使得胰腺CAF分泌ELR+CXC類趨化因子，它們通過(guò)CXCR2與癌細(xì)胞結(jié)合，促使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為腫瘤干細(xì)胞表型，并促進(jìn)治療后的侵襲性行為[35]。

2 免疫治療耐藥

免疫治療在PDAC中的臨床獲益非常有限。CAF形成物理屏障干預(yù)免疫治療藥物發(fā)揮作用，分泌免疫抑制因子、募集免疫抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)、抑制免疫細(xì)胞的活化和功能，造成胰腺癌免疫治療耐藥(圖2)。

圖2 CAF參與免疫治療耐藥

2.1 CAF干預(yù)非特異性免疫

2.1.1 CAF參與髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)的募集和分化 Kuen等[36]在胰腺癌細(xì)胞、CAF和單核細(xì)胞的三維共培養(yǎng)模型的上清液中，檢測(cè)到了高水平的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、IL-6、IL-10及CCL-2，其中GM-CSF、M-CSF、IL-6參與髓系細(xì)胞向MDSC分化和募集，IL-10誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2型極化并抑制T淋巴細(xì)胞的功能。此外，胰腺腫瘤細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子IL-1β，促進(jìn)CAF的激活和分泌表型的形成，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥程序，上調(diào)細(xì)胞因子和趨化因子CCL2、CCL5，進(jìn)而誘導(dǎo)MDSC、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)的浸潤(rùn)[37]。MDSC的募集和分化可以抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能，加劇免疫抑制微環(huán)境。靶向間質(zhì)中的透明質(zhì)酸，可以抑制CAF中CXCR4介導(dǎo)的信號(hào)軸，調(diào)節(jié)髓系細(xì)胞的功能，使PDAC中CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的數(shù)量增加[38]。

2.1.2 CAF募集TAM并誘導(dǎo)促腫瘤表型 內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化來(lái)源的CAF可以直接促進(jìn)TAM的浸潤(rùn)，同時(shí)分泌較高水平的胞外熱休克蛋白90α(eHSP90α)，eHSP90α與巨噬細(xì)胞上的TLR4受體和CD91受體結(jié)合，激活其下游的MyD88JAK2/TYK2STAT-3途徑，抑制巨噬細(xì)胞M1型極化，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2型極化，并激活巨噬細(xì)胞中HSP90α的前饋環(huán)路，使得巨噬細(xì)胞大量分泌和表達(dá)HSP90α，進(jìn)一步誘導(dǎo)了TAM的浸潤(rùn)和M2型極化[39]。此外，CAF分泌M-CSF并增加單核細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2型極化[40]。M2型巨噬細(xì)胞是低效的抗原提呈細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中抑制T淋巴細(xì)胞的遷移、激活和增殖，發(fā)揮免疫抑制作用[41]。

2.1.3 自然殺傷(NK)細(xì)胞 NK細(xì)胞可以不依賴于抗原呈遞而破壞PDAC細(xì)胞，是胰腺癌中極具治療潛力的抗腫瘤免疫細(xì)胞類型[42]。CAF中高表達(dá)NetG1，通過(guò)與腫瘤細(xì)胞中的NGL-1結(jié)合，激活由AKT/4E-BP1、p38/FRA1、囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1及谷氨酰胺合成酶組成的信號(hào)通路。一方面，為腫瘤細(xì)胞提供關(guān)鍵代謝物，如Glu/Gln，幫助PDAC細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)匱乏條件下存活；另一方面，分泌大量免疫抑制因子，如：GM-CSF、 IL-1β、 IL-8、 CCL20/MIP3α 及 TGFβ，尤其是TGFβ顯著抑制NK細(xì)胞的激活和功能，并保護(hù)PDAC細(xì)胞免受NK細(xì)胞介導(dǎo)的死亡，形成了PDAC免疫抑制微環(huán)境。敲除CAF中的NetG1基因可部分通過(guò)IL-15消除其免疫抑制表型，使得NK細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤功能[43]。此外，TGFβ也可以通過(guò)減少NK細(xì)胞的激活受體、顆粒酶B以及穿孔素，抑制NK細(xì)胞的激活和細(xì)胞毒活性[44]。

2.2 CAF干預(yù)特異性免疫

2.2.1 CAF抑制T淋巴細(xì)胞瘤內(nèi)浸潤(rùn) CAF產(chǎn)生FAK增加腫瘤環(huán)境中的膠原沉積，形成T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤的物理屏障[32]。CAF中的NF-kB介導(dǎo)的CXCL12分泌通過(guò)阻止細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞滲透到腫瘤中，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸和腫瘤生長(zhǎng)[45]。Dominguez等[46]確定了一組由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β驅(qū)動(dòng)的CAF亞群(TGFβ-CAF)，并確定是晚期胰腺腫瘤中的主要成纖維細(xì)胞類型，TGFβ-CAF的高表達(dá)與免疫抑制劑治療反應(yīng)差相關(guān)。抑制TGFβ可以降低CAF活性，進(jìn)而減少間質(zhì)纖維化并增加T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，最終改善免疫治療效果[47]。

2.2.2 CAF減少T淋巴細(xì)胞的增殖和活化 CAF分泌βig-h3，βig-h3通過(guò)與CD8+T淋巴細(xì)胞上高表達(dá)的整合素β3結(jié)合，導(dǎo)致Hic-5蛋白與Y505磷酸化的淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶結(jié)合增加，鈍化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少腫瘤特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖和活化，使胰腺腫瘤細(xì)胞逃避免疫清除。在KIC小鼠體內(nèi)，抑制βig-h3蛋白的表達(dá)，與抗PD-1抗體聯(lián)合治療具有協(xié)同作用[12]。

2.2.3 CAF刺激CD4+T淋巴細(xì)胞分化為更多的免疫抑制亞型：調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg細(xì)胞)和Th2細(xì)胞 Elyada等[48]發(fā)現(xiàn)了新的CAF亞群：抗原呈遞CAF(apCAF)，它表達(dá)MHC II類分子，并能夠在體外向CD4+T淋巴細(xì)胞呈遞模式抗原。然而，apCAF缺乏誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖所需的共刺激分子，使得apCAF表達(dá)的MHCⅡ類分子作為受體，誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞分化為Treg，降低CD4+T淋巴細(xì)胞抗腫瘤免疫能力。相比正常胰腺成纖維細(xì)胞，胰腺癌成纖維細(xì)胞表達(dá)更高水平的Galectin 1，且在共培養(yǎng)中誘導(dǎo)更高水平的T淋巴細(xì)胞凋亡，此外，胰腺癌成纖維細(xì)胞激活線粒體凋亡途徑中的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3，并刺激Th2型細(xì)胞因子(IL-6和IL10)的分泌，減少Th1型細(xì)胞因子(TNFβ和IFNγ)的分泌，導(dǎo)致免疫偏移[49]。Gal1基因缺失會(huì)上調(diào)腫瘤細(xì)胞中浸潤(rùn)的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞[50]。胸腺基質(zhì)淋巴生成素(TSLP)是CAF在腫瘤源性IL-1α、IL-1β及 ASC的作用下分泌的，活化的CAF同時(shí)上調(diào)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)上的TSLP受體(TSLPR)，分泌Th2細(xì)胞趨化因子，誘導(dǎo)TSLP依賴的Th2極化[51]。

2.2.4 CAF作用于免疫檢查點(diǎn)及其配體 CAF上調(diào)T淋巴細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)，CAF通過(guò)PGE2促進(jìn)T淋巴細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)TIM-3、PD-1、CTLA-4和LAG-3的表達(dá)，降低了CD8+T淋巴細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)，另外表達(dá)免疫檢查點(diǎn)的增殖T淋巴細(xì)胞在重新刺激后產(chǎn)生的IFNγ、TNFα和CD107a較少，這意味著T淋巴細(xì)胞效應(yīng)器功能的喪失。同時(shí)，PD-1的上調(diào)會(huì)進(jìn)一步抑制CD8+T淋巴細(xì)胞的增殖[52]；CAF降低PD-1配體的表達(dá)，Pin1在CAF中過(guò)表達(dá)，驅(qū)動(dòng)促結(jié)締組織增生，作用于HIP1R中的pSer929-Pro基序促進(jìn)癌細(xì)胞中PD-L1的內(nèi)吞和溶酶體降解，造成PD-L1表達(dá)降低，使得PDAC對(duì)免疫治療低應(yīng)答[53]。

2.3 成纖維細(xì)胞活化蛋白(FAP)的表達(dá)干預(yù)免疫治療耐藥 FAP是選擇性表達(dá)于CAF的一類膜糖蛋白，作為激活CAF的重要標(biāo)志物之一。腫瘤細(xì)胞分泌的TGFβ可以誘導(dǎo)CAF表達(dá)FAP，高水平的FAP與胰腺癌患者較差的預(yù)后相關(guān)[54]。FAP參與胰腺癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，F(xiàn)AP高表達(dá)的CAF是趨化因子CXCL12的主要來(lái)源[55]。此外，F(xiàn)AP抑制免疫細(xì)胞功能，耗盡FAP可以降低免疫抑制性細(xì)胞(MDSC、TAM)產(chǎn)生精氨酸酶-1(Arg1)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的能力，進(jìn)而阻礙MDSC和TAM對(duì)CD8+T淋巴細(xì)胞功能的抑制，同時(shí)通過(guò)降低腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子/趨化因子，如IL-10、TGFβ、CCL5和CCL22，抑制免疫抑制性細(xì)胞(ISC)內(nèi)STAT6信號(hào)通路的活性，減少腫瘤浸潤(rùn)ISC的數(shù)量和免疫抑制功能[56]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，CAF作為胰腺癌間質(zhì)的主要成分，在胰腺癌治療耐藥中發(fā)揮重要作用。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，更多新的CAF亞型被定義，例如：近期Wang等[57]在間質(zhì)疏松(低結(jié)締組織增生)的PDAC中，發(fā)現(xiàn)了一種新的具有高代謝活性的CAF亞型——meCAF。在meCAF豐富的PDAC中CD8+T淋巴細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞的比例明顯增加，化療藥物的細(xì)胞毒作用明顯增強(qiáng)，并有較好的免疫治療反應(yīng)[41]?；贑AF的異質(zhì)性和可塑性，更深層次的理解和識(shí)別與治療耐藥有關(guān)的CAF亞群及其背后的分子機(jī)制，將有利于找到新的治療策略，特異性地針對(duì)CAF來(lái)克服胰腺癌治療的耐藥性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：閆毅負(fù)責(zé)擬定寫作思路，檢索文獻(xiàn)，撰寫論文；郭亞榮負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)；賈軍梅負(fù)責(zé)指導(dǎo)、修改論文并最終定稿。