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        罕見基因型的肝豆?fàn)詈俗冃越忝眉捌浼蚁祱?bào)告

        2022-05-14 02:32:48廖金卯楊還春
        臨床肝膽病雜志 2022年5期
        關(guān)鍵詞:基因型角膜變異

        周 潔, 廖金卯, 廖 玲, 楊還春, 劉 展

        湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院(湖南省人民醫(yī)院) a.消化內(nèi)科, b.肝病內(nèi)科, 長(zhǎng)沙 410000

        肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration,HLD)又稱Wilson病,是一種由染色體13q14.3上ATP7B基因突變引起銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳疾病。目前已報(bào)道的ATP7B基因致病變異多達(dá)900余種,HLD的臨床表現(xiàn)多種多樣,最常見的包括肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀。本病在世界范圍的患病率為1/2600~1/30 000,攜帶者頻率約為1/90[1-3]。雖然該病的發(fā)病率低,但若延誤診斷可能會(huì)造成各臟器嚴(yán)重的功能損害,且本病是為數(shù)不多的用藥物成功治療的遺傳性神經(jīng)退行性疾病之一,因此早診斷、早治療對(duì)于改善預(yù)后有重要意義。本文報(bào)道具有相同罕見非等位基因的兩姐妹,同時(shí)對(duì)其家系進(jìn)行系統(tǒng)調(diào)研,有助于了解該基因型HLD患者的發(fā)病特點(diǎn)及初步探究其與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性,現(xiàn)將病例報(bào)道如下。

        1 病例資料

        病例1:患者女性,57歲,因“尿黃2個(gè)月,加重伴全身皮膚、鞏膜黃染10 d”于2021年6月28日入院?;颊咴V2個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)尿黃,呈濃茶色,10 d前逐漸出現(xiàn)全身皮膚、鞏膜黃染,伴皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、腹脹、厭油等不適。既往體健,否認(rèn)肝炎、毒物及結(jié)核接觸史,否認(rèn)近期特殊藥物服用史。父母否認(rèn)近親結(jié)婚病史,母親因“肝病”于1978年死亡,弟弟2017年診斷為“HLD”,2020年因“消化道大出血”病逝,父親健在,余家族無相關(guān)類似癥狀者。查體:體溫36.5 ℃,脈搏78次/min,呼吸20次/min,血壓100/78 mmHg,急性肝病面容,神志清楚,精神差,全身皮膚、鞏膜重度黃染,腹部膨隆,全腹無壓痛及腹肌緊張,肝、脾觸診不滿意,腹部移動(dòng)性濁音陽性,雙下肢重度凹陷性水腫,神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。入院完善相關(guān)檢查提示肝功能異常、銅藍(lán)蛋白降低(表1);凝血功能:凝血酶原時(shí)間31.6 s,凝血酶原活動(dòng)度19.6%,國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.89,定量纖維蛋白原1 g/L,活化部分凝血酶原時(shí)間64.6 s,凝血酶原時(shí)間29.8 s,D二聚體4.2 mg/L;乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝炎、EB病毒、巨細(xì)胞病毒系列結(jié)果均正常;腹部增強(qiáng)CT提示肝硬化并彌漫再生結(jié)節(jié)、脾大、大量腹水;提示脾腎靜脈分流;右肝鈣化灶。請(qǐng)眼科會(huì)診檢查雙眼角膜未見K-F環(huán),ATP7B基因檢測(cè)提示復(fù)合雜合非等位基因突變(c.2662A>C/p.Thr888Pro)。結(jié)合患者家族史、體征、生化檢查、影像學(xué)檢查及ATP7B基因檢測(cè)結(jié)果,考慮HLD可能性大。治療上予以血漿雙重分子吸附+血漿置換、護(hù)肝、抗感染、降酶、退黃、營(yíng)養(yǎng)支持等相關(guān)對(duì)癥支持治療,經(jīng)治療后患者病情仍持續(xù)進(jìn)展,出現(xiàn)肝性腦病,建議患者行肝移植,患者及其家屬表示拒絕,因暴發(fā)性肝衰竭合并溶血性貧血于2021年7月6日病逝。鑒于該家系的HLD家族史及不良預(yù)后建議其妹妹行HLD相關(guān)篩查,患者及其家屬表示同意,為病例2。

        病例2:患者女性,48歲,為例1的妹妹,因“發(fā)現(xiàn)肝功能異常12 d”于2021年7月13日入院,患者2021年7月1日體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常;既往體健,否認(rèn)肝炎、毒物及結(jié)核接觸史,否認(rèn)近期特殊藥物服用史;查體無明顯陽性體征;入院完善相關(guān)檢查提示肝功能異常、銅藍(lán)蛋白降低、24 h尿銅升高(表1);乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝炎、EB病毒、巨細(xì)胞病毒系列結(jié)果均正常;腹部增強(qiáng)CT提示脂肪肝;肝穿刺活檢提示脂肪性肝病(SAF評(píng)分S3A4F3),頭部磁共振平掃+DWI未見明顯異常,請(qǐng)眼科會(huì)診檢查雙眼角膜未見K-F環(huán),ATP7B基因檢測(cè)提示復(fù)合雜合非等位基因突變(c.2662A>C/p.Thr888Pro)。結(jié)合患者家族史、生化檢查及ATP7B基因檢測(cè)結(jié)果,臨床考慮HLD可能性大,青霉素皮試陰性,予以青霉胺驅(qū)銅治療中,目前隨訪暫未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

        病例3(先證者):患者男性,46歲,為病例1的弟弟,病例2的哥哥,因“皮膚鞏膜黃染伴乏力、納差10余天”于2017年5月27日就診。既往體健,否認(rèn)肝炎、毒物及結(jié)核接觸史,否認(rèn)特殊藥物服用史。查體:全身皮膚鞏膜重度黃染,雙眼角膜外側(cè)色素沉著,腹部膨隆,可見腹部靜脈曲張,肝脾未及,移動(dòng)性濁音陰性,雙下肢輕度凹陷性水腫,神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。入院完善相關(guān)檢查提示肝功能異常、銅藍(lán)蛋白降低(表1);乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝炎系列結(jié)果均正常;全腹部CT提示肝硬化、門靜脈高壓并側(cè)支循環(huán)形成(食管下段-胃底靜脈曲張)、脾大、大量腹盆腔積液,腹膜炎。請(qǐng)眼科會(huì)診檢查雙眼角膜可見K-F環(huán)。結(jié)合患者癥狀、體征及輔助檢查結(jié)果,HLD診斷明確,考慮HLD導(dǎo)致的肝硬化失代償期。治療上予以護(hù)肝、護(hù)胃、抗感染、驅(qū)銅等治療后患者病情好轉(zhuǎn)出院,2020年因“消化道大出血”病逝。

        以上三兄妹為同父同母所生,其后代HLD的相關(guān)篩查正在進(jìn)行中,后代中尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)類似癥狀,但均發(fā)現(xiàn)銅藍(lán)蛋白降低,ATP7B基因檢測(cè)及其他相關(guān)篩查正在進(jìn)行中。

        2 討論

        HLD是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病,患者可以在任何年齡起病,但多見于5~35歲,也有3歲起病的肝硬化患者或80歲才出現(xiàn)癥狀的患者。3%~4%的患者發(fā)病年齡晚于40歲[4]。絕大多數(shù)限于同胞一代發(fā)病或隔代遺傳,連續(xù)兩代遺傳較為罕見[5]。而在本報(bào)道中的兄妹三人均為40歲之后發(fā)病,且其母親因“肝病”早年病逝,其后代HLD相關(guān)篩查正在進(jìn)行中,均提示銅藍(lán)蛋白降低,因此不能排除連續(xù)兩代及以上發(fā)病可能,有待進(jìn)一步篩查驗(yàn)證。

        HLD的典型特征包括肝功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、精神癥狀、角膜K-F環(huán)和低血清銅藍(lán)蛋白水平[5]。其個(gè)體臨床表現(xiàn)多樣,以肝、神經(jīng)系統(tǒng)受累較為常見。肝型表現(xiàn)為肝功能受損,范圍從脂肪變性到急性肝衰竭、肝炎和纖維化,神經(jīng)型表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀,如震顫、說話困難、肌肉僵硬、焦慮等改變[6]。此外,66%的確診HLD患者存在K-F環(huán),這是由于角膜中銅的積聚[7]和其他癥狀,如腎病、心肌病、關(guān)節(jié)炎、胰腺炎,也有患者表現(xiàn)為內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)癥狀[8]。在本病例中,病例1表現(xiàn)為慢性病程急性加重,急性肝衰竭合并溶血性貧血,未見角膜K-F環(huán),無神經(jīng)系統(tǒng)及其他相關(guān)系統(tǒng)臨床表現(xiàn);病例2無明顯陽性癥狀,檢查發(fā)現(xiàn)肝功能輕微損害,肝穿刺細(xì)胞病理學(xué)提示脂肪性肝病,未見角膜K-F環(huán);病例3先證者表現(xiàn)為慢性病程,肝硬化失代償期,角膜可見K-F環(huán),無神經(jīng)系統(tǒng)及其他相關(guān)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)。

        對(duì)于臨床證據(jù)不足但又高度懷疑HLD的患者,篩查ATP7B基因致病變異對(duì)診斷具有指導(dǎo)意義[4]。HLD致病基因ATP7B定位于染色體13q14.3,編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶?;蛲蛔儗?dǎo)致ATP酶的功能減弱、喪失引起血清銅藍(lán)蛋白合成減少及膽道排泄障礙引起一系列的臨床癥狀和體征[9]。HLD ATP7B基因突變類型多樣,包括替換、缺失、插入和重復(fù),其中大部分是錯(cuò)義突變,常見的突變位點(diǎn)在不同的地區(qū)中也存在很大的差異[10]。目前已報(bào)道的ATP7B基因致病變異多達(dá)900余種,但我國(guó)HLD病患者10種常見致病變異包括R778L、p.P992L、p.T935M、p.A874V、p.I1148T、p.Q511X、p.N1270S、p.G943D、p.R919G和p.R778Q,可占所有致病變異的67%[4]。目前的研究[11]表明HLD的發(fā)病多由兩個(gè)突變的致病性ATP7B等位基因引起的;然而事實(shí)上,大多數(shù)患者是ATP7B致病性突變的純合子或復(fù)合雜合子,盡管一些HLD家族只攜帶一個(gè)或沒有致病性ATP7B突變,ATP7B基因的單一突變或完全沒有突變的約占臨床和生化診斷HLD患者的10%[11]。在本病例中,兩姐妹檢測(cè)出相同的基因型,且均為非常見的非等位基因復(fù)合雜合的錯(cuò)義突變(c.2662A>C/p.Thr888Pro)。該基因型少有文獻(xiàn)報(bào)道,通過國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)檢索目前僅發(fā)現(xiàn)兩篇文獻(xiàn)中提及該基因型,且所報(bào)道病例均為我國(guó)人群,研究[12]發(fā)現(xiàn)該基因位于該基因變異體11號(hào)外顯子上,且被定義為可能致病。另有一項(xiàng)小樣本研究[13]報(bào)道了該基因?yàn)镠LD患者的基因型(病例特點(diǎn)見表2)。因此,臨床上高度懷疑HLD的患者在未篩查出以上常見致病變異者,應(yīng)篩查ATP7B基因全長(zhǎng)編碼區(qū)及其側(cè)翼序列,這對(duì)于僅通過臨床診斷依據(jù)不足的患者意義重大。同時(shí),可以合理推測(cè)c.2662A>C/p.Thr888Pro基因突變很有可能是HLD的致病基因之一,且通過目前數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)僅在我國(guó)人群中發(fā)現(xiàn),其可能為我國(guó)人群所特有的基因型。

        表1 病例1~3主要臨床資料

        表2 既往報(bào)道HLD患者病例特點(diǎn)

        HLD臨床表現(xiàn)多樣,受基因、年齡、性別、飲食、脂質(zhì)代謝、種族等多種因素影響[12]。目前針對(duì)HLD基因型與臨床表現(xiàn)之間尚無明確關(guān)系,Chabik等[14]強(qiáng)調(diào)了HLD存在類似的臨床和生化表現(xiàn),具有高度的家族內(nèi)一致性,表明同一家族內(nèi)共享的類似因素可強(qiáng)烈影響疾病表現(xiàn);另一方面,一些作者認(rèn)為在基因型相同的情況下,表觀遺傳或環(huán)境對(duì)臨床表現(xiàn)有顯著的影響[11]。我國(guó)的一項(xiàng)研究[15]表明一些致病變異與HLD的不同亞型和發(fā)病有一定的關(guān)系。例如,突變p.Arg919Gly與神經(jīng)亞型和基因型有關(guān);p.Arg778Leu與發(fā)病年齡小、銅藍(lán)蛋白和血清銅水平低有關(guān)。此外,最近對(duì)HLD動(dòng)物模型的研究[16]表明,飲食對(duì)HLD表型的嚴(yán)重程度至關(guān)重要。在本病例中,該病例兩姐妹的基因型相同,病例3(先證者)因臨床已確診,未行基因檢測(cè),同胞三人臨床表現(xiàn)及預(yù)后雖有所差異,但均表現(xiàn)為主要累及肝臟,且均為40歲之后發(fā)病,由此可以提出合理假設(shè):c.2662A>C/p.Thr888Pro基因型可能與發(fā)病年齡大,肝臟受累有關(guān),尚需更多的研究來驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。

        對(duì)于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀(尤其是錐體外系癥狀)或精神癥狀患者均應(yīng)考慮HLD的可能性,2021年中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃栽\療指南[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)神經(jīng)和/或精神癥狀;(2)原因不明的肝損傷;(3)血清銅藍(lán)蛋白降低和/或24 h尿銅升高;(4)角膜K-F環(huán)陽性;(5)經(jīng)家系共分離及基因變異致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異。符合(1或2)+(3和4)或(1或2)+5時(shí)均可確診Wilson病;符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時(shí)則診斷為Wilson病癥狀前個(gè)體;符合前3條中的任何2條,診斷為“可能Wilson 病”,需進(jìn)一步追蹤觀察,建議進(jìn)行ATP7B基因檢測(cè),以明確診斷。該病例中的先證者表現(xiàn)為不明原因肝損傷、銅藍(lán)蛋白降低,K-F環(huán),排除其他原因所致肝硬化,根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)符合第2+3+4條,故可明確診斷;病例1、2中的兩姐妹表現(xiàn)為不明原因肝損傷、銅藍(lán)蛋白降低,符合以上標(biāo)準(zhǔn)的第2+3條,考慮“HLD可能”,進(jìn)一步行ATP7B基因檢測(cè)提示罕見非等位基因錯(cuò)義突變,其在文獻(xiàn)中被定義為可能致病變異且有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了確診HLD患者存在這一基因突變,故兩姐妹考慮HLD可能性大。

        HLD一經(jīng)診斷,需進(jìn)行長(zhǎng)期、綜合性的臨床治療,應(yīng)盡早治療、終身治療、定期隨訪,中斷治療將很可能惡化為急性肝衰竭。早期診斷并及時(shí)治療,患者預(yù)后良好[17]。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)選擇合適的治療方案,在飲食方面,要求患者低銅飲食。藥物治療主要有兩大類,一是金屬絡(luò)合劑,包括青霉胺、二巰丙磺酸鈉、二巰丁二酸膠囊等,這類藥物可以促進(jìn)體內(nèi)的銅離子排出;二是阻止腸道對(duì)外源性銅離子的吸收,包括鋅劑、四硫鉬酸鹽等。HLD要終身藥物治療,服藥期間要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、24 h尿銅、腹部彩超等檢查評(píng)估藥物療效及疾病進(jìn)展。對(duì)于暴發(fā)性肝功能衰竭或?qū)j(luò)合劑無效的嚴(yán)重肝病者(肝硬化失代償期)患者可行肝移植[4]。此外,來自動(dòng)物模型的研究[18]表明,針對(duì)ATP7B基因的基因治療可能會(huì)降低血清轉(zhuǎn)氨酶和尿銅排泄,使血清全銅藍(lán)蛋白正?;⒒謴?fù)生理性膽汁銅排泄,以應(yīng)對(duì)銅超載,因此基因治療可能是未來研究的重點(diǎn)。

        總之,HLD是一種遺傳性疾病,及時(shí)診斷和早期干預(yù)對(duì)于預(yù)防HLD的發(fā)展和不可逆轉(zhuǎn)的后遺癥至關(guān)重要。在僅根據(jù)臨床表現(xiàn)和常規(guī)生化指標(biāo)不足以確診HLD的情況下,ATP7B基因檢測(cè)是重要的檢測(cè)手段。并且對(duì)于有HLD家族史的患者,應(yīng)強(qiáng)烈建議其一級(jí)親屬行肝功能、銅代謝指標(biāo)及基因檢測(cè)等HLD相關(guān)篩查。本文報(bào)道了具有相同罕見非等位基因的兩姐妹,并重點(diǎn)討論了該基因型HLD患者的發(fā)病特點(diǎn)及初步探討了其與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性,有助于提高對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)及對(duì)該基因型HLD患者有初步了解。然而關(guān)于該基因的致病性及其臨床外顯率的影響因素目前尚無明確定論,因此對(duì)其的相關(guān)性研究可能是未來一個(gè)重點(diǎn)研究方向。

        倫理學(xué)聲明:本例報(bào)告已獲得患者及家屬知情同意。

        利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

        作者貢獻(xiàn)聲明:周潔負(fù)責(zé)資料分析,撰寫論文;廖金卯負(fù)責(zé)擬定寫作思路,修改論文;廖玲、楊還春參與收集及分析數(shù)據(jù);劉展負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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