陳 梅， 馬 寧， 金敬波， 彭 昱， 樊思桐， 王 芳

寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院 感染科， 浙江 寧波 315800

1 病例資料

患者女性，46歲，基礎(chǔ)體健，否認(rèn)慢性貧血病史，非素食主義者。主訴：反復(fù)納差、乏力2個(gè)月。曾于2021年4月1日外院就診，考慮原發(fā)性膽汁性膽管炎、脾功能亢進(jìn)、三系(WBC、Hb及PLT)減少，規(guī)律服用熊去氧膽酸膠囊、利可君片。但患者仍感納差、乏力，門(mén)診多次查血常規(guī)均提示W(wǎng)BC、Hb及PLT減少。2021年6月17日就診于本院，擬“原發(fā)性膽汁性膽管炎，三系(WBC、Hb及PLT)減少原因待查”收住院。入院查體：神志清楚，精神差，慢性肝病面容，未見(jiàn)肝掌、蜘蛛痣，皮膚、鞏膜輕度黃染，腹部平坦，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫。完善檢查血常規(guī): WBC 1.0×109/L，NE 0.45×109/L，RBC 1.11×1012/L，Hb 46 g/L，PLT 50×109/L，MCV 118.9 fL(參考值82～100 fL)。肝功能: AST 18 U/L，ALT47 U/L，GGT 7 U/L，ALP 35 U/L， Alb 33.5 g/L，TBil 38.5 μmol/L，DBil14 μmol/L，IBil 24.5 μmol/L。乳酸脫氫酶 3455 μ/L，α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)2754 μ/L?？购丝贵w：1∶160(參考值<1∶80)，為胞漿顆粒型，AMA、AMA-M2陽(yáng)性。病毒性肝炎系列陰性；葉酸 18.49 ng/mL(參考值≥3.2 ng/mL)，維生素B12 90.75 pg/mL(參考值180～916 pg/mL)；腹部彩超提示肝光點(diǎn)增粗，膽囊炎性改變，脾腫大[脾臟厚度4.5 cm(參考值3～4 cm，最厚不超過(guò)4.5 cm)]，肋下斜徑13.7 cm(參考值8～12 cm)，脾靜脈不寬；腹部增強(qiáng)CT未見(jiàn)明顯肝硬化及脾大表現(xiàn)；電子胃鏡提示萎縮性胃炎；病理結(jié)果見(jiàn)圖1。先后給予保肝、降酶、退黃對(duì)癥支持治療，住院期間反復(fù)乏力、低熱，多次血常規(guī)檢查WBC、Hb及PLT減少，2021年6月19日骨髓涂片見(jiàn)骨髓增生明顯活躍，紅系增生為主，粒紅兩系巨幼變改變，巨幼細(xì)胞性貧血首先考慮(圖2)。綜上，臨床診斷：原發(fā)性膽汁性膽管炎，巨幼細(xì)胞性貧血，慢性萎縮性胃炎，幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性。遂肌注維生素B12 0.5 mg，1次/d，患者體溫逐漸下降至正常，納差、乏力癥狀逐步改善，維生素B12應(yīng)用2周后復(fù)查血常規(guī)WBC 3.6×109/L，NE 2.28×109/L，RBC 3.46×1012/L，Hb 117 g/L，PLT 209×109/L，MCV 104.3 fL。乳酸脫氫酶 533 U/L，α-HBDH 575 U/L。目前該病例仍持續(xù)隨訪中。

注：黏膜表面淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

注：骨髓增生明顯活躍，紅系增生為主，粒紅兩系巨幼變改變。

2 討論

原發(fā)性膽汁性膽管炎作為一種自身免疫相關(guān)性疾病，主要是由于肝臟免疫耐受的打破和免疫系統(tǒng)的異常激活造成的肝內(nèi)小膽管上皮細(xì)胞凋亡性壞死[1-2]。報(bào)道[3-4]常見(jiàn)合并有自身免疫性甲狀腺疾病、干燥病、系統(tǒng)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。合并貧血的報(bào)道較為少見(jiàn)，Renoux等[5]1980年首次報(bào)道了原發(fā)性膽汁性膽管炎合并惡性貧血的相關(guān)病例。惡性貧血作為萎縮性胃炎(A型胃炎)的終末階段，主要是由于胃底和胃體壁細(xì)胞的減少導(dǎo)致內(nèi)因子合成減少并最終引起維生素B12缺乏和巨幼細(xì)胞性貧血[6]。

根據(jù)我國(guó)《原發(fā)性膽汁性膽管炎診療規(guī)范(2021)》[7]，滿足以下3點(diǎn)中2點(diǎn)即可診斷為原發(fā)性膽汁性膽管炎：(1)ALP升高等反應(yīng)膽汁淤積的血清生物化學(xué)證據(jù)；(2)血清AMA/AMA-M2或抗sp100抗體、抗gp210抗體陽(yáng)性；(3)肝臟組織病理學(xué)提示非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞等改變。該病例中患者院外ALP、GGT及膽紅素升高，AMA、AMA-M2陽(yáng)性，影像學(xué)檢查未提示膽道梗阻性病變，故原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷明確。巨幼細(xì)胞性貧血主要是由于葉酸和/或維生素B12缺乏引起RBC內(nèi)DNA合成障礙導(dǎo)致大細(xì)胞性貧血，可伴隨WBC及PLT的減少，如出現(xiàn)原位溶血可導(dǎo)致乳酸脫氫酶異常，惡性貧血(產(chǎn)生障礙)、乳糜瀉及既往胃或回腸手術(shù)(吸收障礙)等是引起維生素B12缺乏的主要原因[8-9]?；颊叻裾J(rèn)乳糜瀉及消化系統(tǒng)手術(shù)史，血清維生素B12缺乏需考慮原發(fā)產(chǎn)生減少可能。病程中反復(fù)出現(xiàn)WBC、Hb及PLT減少，經(jīng)重組粒細(xì)胞刺激因子注射液、輸血等及原發(fā)病治療，上述情況無(wú)法糾正，且進(jìn)行性加重，伴有乳酸脫氫酶明顯異常，經(jīng)維生素B12注射液應(yīng)用后2周內(nèi)患者Hb上升至 117 g/L，而WBC、PLT及乳酸脫氫酶也逐漸恢復(fù)正常，故WBC、Hb及PLT減少無(wú)法單純用脾亢解釋，考慮這是1例巨幼細(xì)胞性貧血引起的WBC、Hb及PLT減少。結(jié)合胃鏡提示萎縮性胃炎，也需考慮惡性貧血的可能。

原發(fā)性膽汁性膽管炎并發(fā)巨幼細(xì)胞性貧血、惡性貧血是否存在偶然性？Chung等[10]對(duì)2010年以前報(bào)道的9份案例分析后發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽汁性膽管炎合并有惡性貧血的患者均為女性，平均年齡59.4歲，多數(shù)患者最初僅表現(xiàn)為瘙癢，原發(fā)性膽汁性膽管炎和惡性貧血的癥狀有時(shí)同時(shí)出現(xiàn)，但通常會(huì)相隔幾個(gè)月到幾年的時(shí)間。此后Jazia等[6]也報(bào)道了1例68歲原發(fā)性膽汁性膽管炎合并惡性貧血的女性患者，胃鏡顯示為幽門(mén)螺桿菌陰性的慢性萎縮性胃炎?？梢?jiàn)，這種關(guān)聯(lián)似乎并不是偶然的。有文獻(xiàn)[11]報(bào)道外分泌腺系統(tǒng)中自身免疫機(jī)制對(duì)導(dǎo)管上皮造成損傷可引起干腺綜合征，原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種以眼干、口干、膽道改變和分泌減少為特征的疾病復(fù)合體的一部分，可歸于干腺綜合征，而胃也有外分泌腺結(jié)構(gòu)，萎縮性胃炎是否也可能是干腺綜合征的一部分，原發(fā)性膽汁性膽管炎和萎縮性胃炎是否由共同的免疫機(jī)制引起還有待證明。Liaskos等[12]研究發(fā)現(xiàn)31.8%原發(fā)性膽汁性膽管炎患者可合并有抗胃壁細(xì)胞抗體陽(yáng)性，且在12%的抗胃壁細(xì)胞抗體陽(yáng)性的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者中檢測(cè)到內(nèi)因子抗體，而在其他肝臟疾病或健康患者中均未檢測(cè)到，然而原發(fā)性膽汁性膽管炎與內(nèi)因子之間的聯(lián)系機(jī)制并不明確。也有研究[13-14]提出幽門(mén)螺桿菌或其他感染性微生物可能以某種交叉免疫的方式參與到原發(fā)性膽汁性膽管炎和萎縮性胃炎的發(fā)生，最終導(dǎo)致惡性貧血發(fā)生。上述問(wèn)題都有待相應(yīng)的研究進(jìn)一步明確，臨床工作中診治和隨訪原發(fā)性膽汁性膽管炎時(shí)應(yīng)關(guān)注到這種情況。

倫理學(xué)聲明:本例報(bào)告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳梅、馬寧負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)、資料分析，撰寫(xiě)論文；金敬波、樊思桐、彭昱參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；王芳負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。