陳 沖， 呂 瑩， 陳茜蕾， 劉成海， 劉 平， 慕永平

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院， 上海市中醫(yī)藥研究院肝病研究所， 肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 上海 201203

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展的晚期階段，我國(guó)肝硬化患者總?cè)藬?shù)約700萬(wàn)(或占總?cè)丝诘?.5%)[1]。全球每年因肝硬化并發(fā)癥死亡人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)，我國(guó)占11%[2]。門(mén)靜脈高壓是肝硬化常見(jiàn)并發(fā)癥之一，當(dāng)肝靜脈壓力梯度(HVPG)>12 mmHg時(shí)可發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血(esophageal varices bleeding, EVB)，當(dāng)HVPG > 20 mmHg時(shí)提示預(yù)后不良[3]。未經(jīng)內(nèi)鏡治療的EVB患者約60%可發(fā)生遲發(fā)性再出血，多在上次出血后1～2年發(fā)生[4]。盡管內(nèi)鏡治療聯(lián)合NSBB對(duì)EVB的二級(jí)預(yù)防取得較為理想療效，但一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[5]觀察結(jié)扎治療聯(lián)合納洛多爾預(yù)防EVB再出的療效，中位隨訪時(shí)間為21個(gè)月，再出血發(fā)生率仍為23%，靜脈曲張閉塞后的復(fù)發(fā)率為26%，再出血死亡率為6.7%。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究[6]中位隨訪時(shí)間為16個(gè)月，再出血發(fā)生率為14%，再出血死亡率為11.6%，1年內(nèi)靜脈曲張閉塞后的復(fù)發(fā)率達(dá)到54%。因此，如何進(jìn)一步提高EVB二級(jí)預(yù)防的療效，是臨床亟需解決的問(wèn)題。

EVB屬于中醫(yī)吐血或/和便血范疇，就其治療思路，中醫(yī)文獻(xiàn)已有記載，如清代唐容川在《血證論》中提出治吐血四大原則：“止血、消瘀、寧血、補(bǔ)血”等。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)有報(bào)道[7-9]采用止血功效中藥聯(lián)合內(nèi)鏡治療EVB取得一定療效。但目前已經(jīng)明確，EVB的根本原因在于肝硬化引起的門(mén)靜脈高壓。因此，筆者團(tuán)隊(duì)提出EVB二級(jí)預(yù)防的基本思路為“急則治血，緩則治肝”，本研究初步觀察了內(nèi)鏡下食管曲張靜脈結(jié)扎術(shù)(endoscopic esophageal varix ligation, EVL)聯(lián)合中醫(yī)辨證論治在肝硬化食管胃靜脈曲張破裂二級(jí)預(yù)防中的協(xié)同作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年4月—2021年2月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝硬化科行內(nèi)鏡下結(jié)扎治療的EVB患者128例，排除16例惡性腫瘤，脫落4例，最終完成隨訪108例，其中西醫(yī)組49例，中西醫(yī)組59例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肝硬化診治指南》[10]；(2)食管靜脈曲張的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案》[11]；(3)門(mén)靜脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy， PHG)的分度：參考McCormack分類法[12]，將內(nèi)鏡下PHG分為輕、重兩度；(4)肝功能Child-Pugh分級(jí)參照《肝硬化診治指南》[10]。

中醫(yī)辨證分型參考《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南 (2019年版)》[13]和《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[14]，肝硬化基本病機(jī)為“虛損生積”，基本治法為益氣養(yǎng)陰，活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)?；咎幏綖辄S芪湯、一貫煎和下瘀血湯加減。基本方劑：生黃芪、生地黃、北沙參、麥冬、枸杞子、當(dāng)歸、地鱉蟲(chóng)、桃仁、制大黃、三七粉、鱉甲、黃連、甘草。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查確診為肝硬化，并經(jīng)胃鏡確診為食管靜脈曲張[15]；(2)近1個(gè)月內(nèi)有出血史；(3)全身情況可耐受。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病和心、肺等重要器官嚴(yán)重不全；(2)肝癌或其他系統(tǒng)及組織惡性腫瘤；(3)嚴(yán)重出血傾向、重度黃疸、大量腹水；(4)嚴(yán)重全身感染或接受免疫制劑治療；(5)靜脈曲張直徑粗大(直徑>1.0 cm)。

1.5 治療方案 西醫(yī)組：結(jié)扎+卡維地洛 10 mg/d；中西醫(yī)組：結(jié)扎+中醫(yī)藥治療+卡維地洛 10 mg/d。中醫(yī)藥治療包括中藥湯劑和或中成藥制劑。中藥湯劑是在肝硬化“虛損生積”中醫(yī)基本病機(jī)理論指導(dǎo)下以黃芪湯或/和一貫煎合下瘀血湯為基礎(chǔ)方進(jìn)行辨證施治。中成藥采用扶正化瘀片，1.6 g/次，3 次/d，口服。中藥湯劑及中成藥的服用時(shí)間不少于總隨訪時(shí)長(zhǎng)的2/3。

1.6 觀察指標(biāo)及方法 (1)再出血發(fā)生率：早期再出血定義為出血控制后72 h～6 w內(nèi)出現(xiàn)活動(dòng)性出血；遲發(fā)性再出血定義為出血控制6 w后出現(xiàn)活動(dòng)性出血。(2)病死率：指由于EVB導(dǎo)致的死亡。(3)PHG總有效率：參照PHG的療效判定標(biāo)準(zhǔn)[16]，顯效定義為全胃黏膜充血水腫及櫻桃紅斑點(diǎn)、紅斑消失；有效定義為胃黏膜病變范圍明顯縮小、僅部分區(qū)域黏膜出現(xiàn)淡紅色斑點(diǎn)；無(wú)效定義為胃黏膜病變的范圍及程度無(wú)明顯變化。(4)食管靜脈曲張消除效率：參照《消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案(2009年)》[11]，消除包含根除和基本消失兩種情況，根除是指完全看不到靜脈曲張，消化道黏膜呈現(xiàn)其基本色澤；基本消失是指仍可見(jiàn)殘留的細(xì)小血管。(5)食管靜脈曲張復(fù)發(fā)率：靜脈曲張完全消失后再次出現(xiàn)靜脈曲張。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者性別、年齡、病程、Child評(píng)分、食管靜脈曲張程度、PHG程度、基礎(chǔ)疾病等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均> 0.05) (表1)。

表1 兩組基線資料比較

2.2 結(jié)扎聯(lián)合中醫(yī)藥可顯著降低再出血發(fā)生率 經(jīng)結(jié)扎治療后，兩組患者在13～24個(gè)月時(shí)，西醫(yī)組再出血6例(12%)，中西醫(yī)組再出血1例(2%)，中西醫(yī)組顯著優(yōu)于西醫(yī)組(P<0.05)(表2)。

表2 再出血的發(fā)生率

2.3 結(jié)扎聯(lián)合中醫(yī)藥可顯著降低再出血的病死率 在隨訪期間，西醫(yī)組因再出血死亡6例(12%)，中西醫(yī)組因再出血死亡1例(2%)，中西醫(yī)組顯著低于西醫(yī)組(P<0.05)。

2.4 結(jié)扎聯(lián)合中醫(yī)藥可顯著提高PHG的改善率 所有患者中，合并PHG者西醫(yī)組26例，中西醫(yī)組40例，治療后，西醫(yī)組顯效6例(23%)，有效14例(54%)，無(wú)效6例(23%)；中西醫(yī)組顯效21例(52%)，有效15例(38%)，無(wú)效4例(10%)。中西醫(yī)組的療效顯著高于西醫(yī)組(P<0.05)。

2.5 結(jié)扎聯(lián)合中醫(yī)藥對(duì)食管靜脈曲張消除率的影響 內(nèi)鏡治療后，西醫(yī)組的食管靜脈曲張消除18例(37%)，中西醫(yī)組消除31例(53%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 結(jié)扎聯(lián)合中醫(yī)藥對(duì)靜脈曲張復(fù)發(fā)率的影響 有靜脈曲張史者西醫(yī)組18例，中西醫(yī)組31例，經(jīng)內(nèi)鏡治療，西醫(yī)組的靜脈曲張復(fù)發(fā)0例，中西醫(yī)組靜脈曲張復(fù)發(fā)5例(16%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.7 食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅娘L(fēng)險(xiǎn)因素分析 將患者組別、性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、治療次數(shù)、食管靜脈分級(jí)、PHG等因素納入Cox回歸分析中，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)疾病(主要包括糖尿病、高血壓、心臟病)和肝功能Child-Pugh分級(jí)是影響再出血的顯著危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表3)。

表3 Cox回歸分析

3 討論

EVB是肝硬化最嚴(yán)重、最兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，在發(fā)生過(guò)急性EVB的患者中，1年內(nèi)再出血的發(fā)生率為60%，病死率高達(dá)33%，因此，針對(duì)EVB的二級(jí)預(yù)防是降低EVB病死率的重要對(duì)策[17]。近年來(lái)，隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的進(jìn)步，使得EVB的總體病死率從20世紀(jì)80年代的40%下降到目前的10%～15%[18]。有研究建議對(duì)于肝硬化早期未出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓癥時(shí)多采用病因治療[19]，對(duì)于發(fā)生食管靜脈曲張并且伴有紅色征的患者，應(yīng)接受非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)或者內(nèi)鏡下結(jié)扎治療以預(yù)防首次出血[3,20]。我國(guó)對(duì)于肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的預(yù)防分為一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，2019年專家共識(shí)[15]建議：對(duì)于輕度代償期的肝硬化患者的一級(jí)預(yù)防，可以通過(guò)中藥以及他汀類藥物進(jìn)行抗纖維化治療，以消除致病因素。對(duì)于中重度食管靜脈曲張，且有明顯出血傾向的患者，可進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，應(yīng)首選EVL，聯(lián)用NSBB則效果更佳，且并發(fā)癥少。對(duì)于既往有EVB史的患者，建議EVL、ESI或者與NSBB聯(lián)合使用。

中醫(yī)認(rèn)為肝硬化屬于“積聚”、“脅痛”、“臌脹”等范疇，雖然導(dǎo)致肝硬化的原因各不相同，臨床表現(xiàn)各異，但基本病機(jī)在于“虛損生積”。在肝硬化治療方面，病因治療是關(guān)鍵，抗纖維化治療也是必須的，且在預(yù)防EVB方面，抗肝纖維化治療被作為推薦療法[13]。劉平等[21]開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，證實(shí)了扶正化瘀膠囊在降低纖維化分期、減輕肝組織炎癥活動(dòng)度、改善肝生化指標(biāo)方面有著顯著的療效，且未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良反應(yīng)。肖定洪等[22]對(duì)181例肝硬化患者開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心、前瞻性臨床研究，結(jié)果顯示扶正化瘀膠囊能降低輕度食管靜脈曲張患者累積出血概率，與普萘洛爾聯(lián)用則可降低中重度食管靜脈曲張患者累積出血概率。

本研究中，中西醫(yī)組早期再出血率與西醫(yī)組早期再出血率均為2%，均低于國(guó)內(nèi)報(bào)道[23]的16.67%(中西醫(yī)組)與46.67%(西醫(yī)組)；中西醫(yī)組的再出血率僅次于袁超等[24]研究中的0，療效較前研究報(bào)道大大提高。且本研究對(duì)內(nèi)鏡下結(jié)扎治療后不同時(shí)間段的出血率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)組治療后13～24個(gè)月的再出血率顯著低于西醫(yī)組(2% vs 12%)，治療后中西醫(yī)組因再出血死亡率顯著低于西醫(yī)組，且均低于劉浩雷等[25]報(bào)道的13.3%,也低于Meta分析[26]所顯示的14.76%，這表明中藥可以降低肝硬化食管靜脈曲張患者的再出血發(fā)生率及病死率。提示中醫(yī)藥可通過(guò)改善肝纖維化來(lái)降低再出血發(fā)生，但并非短期內(nèi)可以見(jiàn)效，故內(nèi)鏡治療后的患者建議堅(jiān)持長(zhǎng)期服用中藥，可取得良好效果。

本研究還發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)組對(duì)PHG的改善率顯著優(yōu)于西醫(yī)組。已有的研究[27-29]表明，中藥可以顯著改善PHG，從而降低非EVB引起的上消化道出血。韋剛等[30]研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療可以顯著改善脾胃虛寒型PHG的臨床癥狀、胃黏膜病變。但由于本研究中的中醫(yī)辨證論治主要針對(duì)肝硬化，提示中醫(yī)藥緩解PHG的主要機(jī)制可能與改善硬化肝臟肝組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)而降低門(mén)靜脈壓力有關(guān)。

此外，經(jīng)Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓、心臟病等基礎(chǔ)疾病和肝功能Child-Pugh評(píng)分是影響再出血的顯著危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[31-32]報(bào)道的結(jié)果基本一致。

綜上，兩種治療方式均可降低EVB再出血的發(fā)生發(fā)生率，但中西醫(yī)組的遠(yuǎn)期(結(jié)扎后13～24個(gè)月)再出血發(fā)生率顯著低于西醫(yī)組，且可有效降低死亡率、提高PHG的改善率。另外，中西醫(yī)組靜脈曲張的消除率顯示出一定優(yōu)勢(shì)。但由于本研究為觀察性研究，隨訪時(shí)間跨度較大，樣本量小，未來(lái)尚需開(kāi)展多中心大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步明確內(nèi)鏡治療聯(lián)合中醫(yī)藥對(duì)EVB的治療作用；另外，本研究未將患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量等評(píng)價(jià)指標(biāo)納入研究中，未來(lái)還需進(jìn)一步提高數(shù)據(jù)的完整性，為該病中西醫(yī)結(jié)合治療方案的建立提供科學(xué)論據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2019年3月30日經(jīng)由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：2016-464-15-01。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉平、慕永平、劉成海負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，經(jīng)費(fèi)支持，指導(dǎo)論文撰寫(xiě)及修訂；陳沖負(fù)責(zé)信息采集，數(shù)據(jù)分析，論文撰寫(xiě)；呂瑩、陳茜蕾負(fù)責(zé)信息采集。