張靜怡， 唐映梅， 李嘉琦， 王 倩， 張宸瑞

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 a.消化內(nèi)科， b.放射科， 昆明 650000

全世界慢性HBV感染者約2.75億人[1]，慢性乙型肝炎(CHB)患者的老齡化日益突出，骨質(zhì)疏松成為該類患者中常見的并發(fā)癥。有研究[2]報道，慢性肝病患者骨質(zhì)疏松的患病率為12%～55%，病毒性肝炎患者患病率為20%～55%。CHB患者合并的骨量減少、骨質(zhì)疏松可發(fā)生在肝炎、肝硬化、肝癌等疾病進(jìn)展的整個病程中，常因嚴(yán)重的骨痛、骨折等影響患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

目前診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)為雙能X線骨密度測定(dual-energy X-ray bone densitometry，DXA)[3]，但CHB患者常需完善腹部CT檢查觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化、及時發(fā)現(xiàn)占位性病變[4]，因此對這類患者進(jìn)行額外DXA檢查篩查骨量減少、骨質(zhì)疏松難以實(shí)施，不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且在一定程度上增加了患者射線暴露風(fēng)險。利用患者定期復(fù)查腹部CT的腰椎CT值粗略篩查骨量減少/骨質(zhì)疏松的發(fā)生，具有更好的實(shí)用性。有研究[5]顯示慢性肝病患者肌少癥發(fā)病率增加，患者肌少癥和骨質(zhì)疏松發(fā)病之間聯(lián)系緊密。因此，利用腹部CT圖像，可同時進(jìn)一步評估患者的肌肉情況，對肌少癥可較直接的判斷。對CHB患者是否合并骨量減少/骨質(zhì)疏松、肌肉減少做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高CHB患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2019年1月—2020年12月在本院就診的CHB患者112例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合2019年慢性乙型肝炎防治指南[4]；(2)本次住院期間完善了腹部CT檢查，并且部分患者同時完善了DXA骨密度檢查；(3)患者年齡≥50歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除合并其他(甲、丙、丁、戊型)肝炎病毒感染；(2)排除合并代謝相關(guān)性肝病、自身免疫性肝病、布加綜合征等其他肝病的患者；(3)排除合并腎病、甲狀腺疾病等影響骨代謝疾病的患者；(4)排除長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，近期使用過影響骨代謝藥物的患者。

1.2 DXA骨密度測定 應(yīng)用美國GE LUNAR公司生產(chǎn)的GE Health care13.31型號的雙能X線骨密度儀，由專業(yè)醫(yī)師測量CHB患者L1～L4椎體骨密度值，計算T-score評分。DXA診斷骨質(zhì)疏松采用世界衛(wèi)生組織推薦標(biāo)準(zhǔn)(2004版)[3]：L1～L4椎體T-score≥1.0 SD為正常；-2.5 SD

1.3 多層螺旋CT掃描患者椎體CT值測定 西門子256排螺旋CT機(jī)對CHB患者進(jìn)行腹部CT掃描檢查后(管電壓120 kV，管電流250 mA，矩陣512×512，層厚1.5 mm，層間距1.5 mm)，使用閱片軟件系統(tǒng)測定患者T12～L3椎體CT值。測量椎體CT值采用3區(qū)法[6]，即在同一椎體中選擇椎體的三層軸位，分別是上終板的下一層、椎體中間層、下終板的上一層，避開皮質(zhì)骨、局部骨質(zhì)增生區(qū)、退變結(jié)構(gòu)以及后方的靜脈叢，分別得出3個層面盡可能大的橢圓形ROI的HU值，進(jìn)而得出每個椎體的平均HU值(圖1、2)。

注：a，椎體上終板的下一層；b，椎體中間層；c，下終板的上一層。

注：a，椎體上終板的下一層；b，椎體中間層；c，下終板的上一層。

1.4 多層螺旋CT掃描患者L3層面骨骼肌面積測定 西門子256排螺旋CT機(jī)對CHB患者進(jìn)行腹部CT掃描檢查后，使用SliceOmatic(V5.0 Rev-9)圖像處理軟件，在L3層面測量CT值介于-29 HU至+150 HU的骨骼肌組織面積(包含腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹內(nèi)斜肌、腹外斜肌、腹橫肌)，即為L3骨骼肌面積(L3-SMA)(圖3)。根據(jù)L3-SMA計算L3骨骼肌指數(shù)(L3-SMI)，L3-SMI(cm2/m2)=L3-SMA(cm2)/身高2(m2)。日本肝病協(xié)會推薦的肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為：男性<42 cm2/m2，女性<38 cm2/m2[7]。

圖3 在L3層面測量骨骼肌組織面積

1.5 營養(yǎng)情況監(jiān)測及分組 收集患者入院時測得的身高、體質(zhì)量信息，計算患者的BMI。參照《中國肥胖和控制藍(lán)皮書》[8]標(biāo)準(zhǔn)，低體重：BMI<18.5 kg/m2，超重：BMI≥24 kg/m2。

1.6 臨床資料收集 通過查閱本院電子病歷系統(tǒng)收集納入本研究患者住院期間相關(guān)臨床資料，包括人口學(xué)指標(biāo)(年齡、性別、身高、體質(zhì)量)、病毒學(xué)指標(biāo)(HBsAg、HBeAg、HBcAg、HBV DNA)、實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)(ALT、AST、ALP、GGT、白蛋白、前白蛋白、TBil、TC、TG、PT、APTT、INR、PLT、肌酐)、影像學(xué)結(jié)果(DXA、腹部CT、腹水B超)、既往史(病史、是否抗病毒治療、抗病毒治療療程、吸煙史、飲酒史、既往骨折病史)等。

2 結(jié)果

2.1 腹部CT和DXA檢查的CHB患者T12～L3椎體CT值與L1～L4椎體T-score值相關(guān)性分析 46例CHB患者在同次住院中完善了胸部CT和DXA骨密度測定，其中男33例，女13例，平均年齡(55.57±6.79)歲。T12～L1椎體的CT值與L1～L4椎體T-score值均存在顯著正相關(guān)(rT12=0.694，rL1=0.661，rL2=0.781，rL3=0.685，P值均<0.001)。

2.2 T12～L3椎體CT值診斷CHB患者骨量減少/骨質(zhì)疏松的ROC曲線分析 以DXA檢查椎體T-score值診斷骨量減少/骨質(zhì)疏松結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，利用ROC曲線分析T12～L3椎體CT值診斷患者骨量減少/骨質(zhì)疏松的ROC曲線下面積(AUC)，最大約登指數(shù)所對應(yīng)的靈敏度、特異度及診斷臨界值(表1，圖4)。其中L2椎體AUC最大(0.781)，最大約登指數(shù)(0.661)所對應(yīng)的靈敏度為78.6%，特異度為87.5%，陽性預(yù)測值為73.3%，陰性預(yù)測值為90.3%，診斷界值為137 HU。經(jīng)Kappa一致性檢驗(yàn)，DXA、L2椎體CT值在診斷患者骨量減少/骨質(zhì)疏松時一致性好(K=0.648，P<0.001)。

表1 患者T12～L3椎體CT值(cut-off值)診斷患者骨量減少/骨質(zhì)疏松的ROC曲線分析

圖4 患者T12～L3椎體CT值診斷患者骨量減少/骨質(zhì)疏松的ROC曲線

2.3 以L2椎體CT值診斷患者骨量減少/骨質(zhì)疏松與骨量正常 以患者腹部CT圖像中L2椎體CT值137 HU為診斷界值，CT值<137 HU診斷為骨量減少/骨質(zhì)疏松組，CT值≥137 HU為骨量正常組。對比兩組患者的臨床特征，包括人口學(xué)特征(年齡、性別、BMI)，既往史(吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、骨折病史、乙型肝炎病史、抗病毒治療史)、病毒學(xué)指標(biāo)(HBsAg陽性率、HBeAg陽性率、HBV DNA陽性率)，影像學(xué)結(jié)果(肝癌、肝硬化、腹水、脾大、食管胃底靜脈曲張、肌少癥發(fā)生率)，Child-Pugh分級，生化指標(biāo)(ALT、AST、ALP、GGT、TBil、白蛋白、前白蛋白、eGFR、TC、TG、PT、APTT、INR、血小板)。結(jié)果顯示，112例CHB患者中，骨量正常的患者有57例，骨量減少/骨質(zhì)疏松的患者55例。骨量減少/骨質(zhì)疏松組患者年齡高于骨量正常組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。骨量減少/骨質(zhì)疏松組患者肌少癥發(fā)生率在歐美診斷標(biāo)準(zhǔn)和日本診斷標(biāo)準(zhǔn)下，均明顯高于骨質(zhì)疏松組患者(P<0.05)。其他指標(biāo)方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表2、3)。

表2 骨量減少/骨質(zhì)疏松組、骨量正常組CHB患者臨床特征比較

表3 骨量減少/骨質(zhì)疏松組、骨量正常組CHB患者生化指標(biāo)比較

2.4 相關(guān)因素與CHB合并骨量減少/骨質(zhì)疏松患者的多因素二元logistic回歸分析 以CHB患者是否合并骨量減少/骨質(zhì)疏松為因變量，將上述單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的(P<0.05)的變量(年齡、合并肌少癥)為自變量納入方程，進(jìn)行二元logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡增加、合并肌少癥均是CHB患者發(fā)生骨量減少/骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險因素，年齡每增長1歲，CHB患者發(fā)生骨量減少/骨質(zhì)疏松的風(fēng)險增加1.108倍[比值比(OR)=1.108，95%CI：1.026～1.196，P=0.009]；合并肌少癥較不合并的CHB患者發(fā)生骨量減少/骨質(zhì)疏松的風(fēng)險增加2.788倍(OR=2.788，95%CI：1.009～7.707，P=0.048)。

3 討論

骨量減少、骨質(zhì)疏松可見于CHB患者的肝臟炎癥、肝硬化、肝癌、肝衰竭的各個時期。CHB患者發(fā)生骨量減少/骨質(zhì)疏松是骨形成和骨轉(zhuǎn)化的失衡，其主要機(jī)制有：(1)HBV引起的免疫和炎性反應(yīng)[9]，成骨細(xì)胞的抑制和破骨細(xì)胞的異常激活[10]；(2)肝硬化患者下丘腦-垂體-性腺軸功能下降[11]；(3)肝硬化腸道微生態(tài)的改變對骨代謝的影響[12]；(4)核苷(酸)類似物等抗病毒藥物的使用[13]。

慢性HBV感染者常需完善腹部CT檢查輔助評估疾病進(jìn)展情況。研究[14]顯示，美國每年胸腹部CT檢查超過5000萬人次。腹部CT中腰椎椎體骨松質(zhì)CT值與DXA檢查的測量值之間具有較好的相關(guān)性，能較好的識別骨量減少和骨質(zhì)疏松。目前我國指南多推薦采用DXA檢查結(jié)果作為診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)，但DXA是利用平面投影技術(shù)，測量時包括了椎體皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨以及椎體前后方結(jié)構(gòu)等所有X線投射過程中所遇到的礦物質(zhì)成分，因此，對于存在腰椎退行性變的患者會使DXA的測量值假性升高，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的漏診率較高。利用肝病患者定期復(fù)查的CT進(jìn)行腰椎椎體骨松質(zhì)CT值的測定，避開了骨皮脂區(qū)、局部骨質(zhì)增生區(qū)和退變結(jié)構(gòu)，在一定程度上可避免高估患者的骨密度[15]。此外，利用患者病情需要定期復(fù)查的腹部CT掃描圖像，在評估患者肝臟疾病的同時，可一并評估患者脊椎骨質(zhì)情況，腹部肌肉、脂肪情況，有助于對肝病患者骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)狀況及肌少癥的評估。Lee等[16]的研究提示腹部CT中，L1～L4椎體CT值與DXA檢查的T值具有較好相關(guān)性(rL1=0.637，rL2=0.794，rL3=0.766，rL4=0.731，P<0.001)。本研究結(jié)果顯示CHB患者的T12～L3椎體CT值與L1～L4椎體T-score值具有顯著相關(guān)性(rT12=0.694，rL1=0.661，rL2=0.781，rL3=0.685，P值均<0.001)，L2椎體AUC最大，為0.863，當(dāng)以137 HU為診斷骨量減少/骨質(zhì)疏松的界值時，最大約登指數(shù)為0.661，診斷的靈敏度為78.6%，特異度為87.5%，與DXA的診斷結(jié)果具有較好的一致性(K=0.648，P<0.001)。與上述其他研究結(jié)果相似。

肌少癥是一種與年齡相關(guān)的全身肌量減少或肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退導(dǎo)致的身體活動性下降的一種退行性疾病[17-18]。原發(fā)性肌少癥與年齡增長有關(guān)，繼發(fā)性肌少癥多見于肝病、肝硬化患者中，常見于低營養(yǎng)和高代謝狀態(tài)引起。肝硬化患者繼發(fā)性肌少癥的發(fā)生率為22%～70%，常導(dǎo)致患者活動能力、生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[19]。肌肉質(zhì)量的評估方法包含人體測量法、DXA、CT、MRI、超聲、生物電阻抗測量分析法。CT橫斷面掃描后，利用不同組織CT值進(jìn)行定量分析肌肉成分，被認(rèn)為是測定肌肉質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)。多項(xiàng)研究[20-21]顯示，利用CT測量得到的骨骼肌指數(shù)是評估肌少癥的最佳影像學(xué)方法。

本研究結(jié)果顯示，CHB患者中，除年齡(OR=1.108，95%CI：1.026～1.196)因素外，合并肌少癥(OR=2.788，95%CI：1.009～7.707)亦是發(fā)生骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險因素。這與肌肉-骨骼系統(tǒng)之間可以通過機(jī)械、化學(xué)、遺傳、內(nèi)分泌等因素相互影響，兩者存在共同的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。CHB患者炎癥因子釋放引發(fā)的炎癥反應(yīng)、肝功能受損、低營養(yǎng)狀態(tài)、活動量減少等都可以通過以上途徑促使“肌少-骨質(zhì)疏松癥”的發(fā)生[22]。

既往研究[23]認(rèn)為，乙型肝炎肝硬化患者較易發(fā)生骨質(zhì)疏松，但近來越來越多的研究顯示，在CHB非肝硬化的患者中，骨質(zhì)疏松發(fā)生率也明顯增加[24]，可能與長期使用核苷(酸)類似物抗病毒治療的腎損害，以及HBV復(fù)制活躍引起的免疫反應(yīng)、炎癥等因素介導(dǎo)有關(guān)。在本研究中，肝硬化與非肝硬化患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率差別不大，但本研究中納入的非肝硬化患者樣本量過少，可能存在一定的選擇偏倚，未來需要納入更大的樣本進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，高齡、合并肌少癥是CHB患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險因素。利用患者為評估肝臟疾病進(jìn)展定期隨訪的腹部CT圖像，可以廣泛篩查骨量減少/骨質(zhì)疏松的高危人群，同時準(zhǔn)確評估患者是否合并肌少癥，為患者制訂更佳合理的治療方案，避免了額外檢查的射線輻射與費(fèi)用，值得臨床醫(yī)師在臨床中推廣。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2020年7月15日經(jīng)由昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，批號：審-PJ-2020-56。所有研究對象均知情同意。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張靜怡負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，擬定寫作思路，撰寫論文；李嘉琦、王倩、張宸瑞參與收集及分析數(shù)據(jù)；唐映梅負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章，修改論文并最后定稿。