徐 彬， 李美齡， 孫惠川

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 肝腫瘤外科， 上海 200032

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第六、腫瘤致死病因排名第三[1]；我國原發(fā)性肝癌發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第五、腫瘤致死病因排名第二[2-3]。原發(fā)性肝癌中接近90%為肝細胞癌(以下簡稱肝癌)[4]。超過2/3的肝癌患者就診時已處于中晚期階段或肝病負擔較重，無法接受根治性治療，但目前根治性治療仍然是肝癌患者獲得長期生存的重要手段。肝癌的根治性治療手段包括手術(shù)切除、肝移植和射頻消融，并以手術(shù)切除為主，然而接受根治性手術(shù)切除的肝癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達70%[4]。近年來由于靶向和免疫等系統(tǒng)治療方法在中晚期肝癌中取得了重要進展，肝癌的圍手術(shù)期系統(tǒng)治療也逐漸被提及和重視。在圍手術(shù)期應(yīng)用系統(tǒng)治療可提高手術(shù)切除的可行性、降低手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)率和延長患者生存。

肝癌的靶向治療主要包括索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼、瑞戈非尼和阿帕替尼等多激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)和抗血管生成藥物，免疫治療則以免疫檢查點抑制劑為代表。目前正在進行的探索肝癌一線治療方案的Ⅲ期臨床試驗中均包含免疫檢查點抑制劑，本文對以免疫檢查點抑制劑為主的免疫治療在肝癌圍手術(shù)期中的應(yīng)用和需要關(guān)注的問題進行探討，希望能夠為肝癌圍手術(shù)期的免疫治療提供新的思路。

1 常用的肝癌免疫治療方案

免疫治療主要包括免疫檢查點抑制劑、過繼性T淋巴細胞治療、腫瘤疫苗和溶瘤病毒治療等，其中以免疫檢查點抑制劑的臨床應(yīng)用最為廣泛。

免疫檢查點是一類表達在效應(yīng)淋巴細胞表面的可以傳遞免疫抑制性信號的膜分子。腫瘤細胞和相關(guān)的基質(zhì)細胞通過表達免疫檢查點分子的配體，與免疫檢查點分子結(jié)合后產(chǎn)生免疫抑制性信號，從而抑制T淋巴細胞的活化和增殖、產(chǎn)生免疫逃逸[5]。常見的免疫檢查點分子有程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)、T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin and mucin domain containing 3，TIM-3)和淋巴細胞活化基因3(lymphocyte activation gene 3，LAG-3)等[6]。免疫檢查點抑制劑作為一種單克隆抗體，通過阻斷免疫檢查點與其配體間的相互作用，從而抑制免疫抑制性信號的產(chǎn)生，促進T淋巴細胞活化和增殖?，F(xiàn)階段，與PD-1及其配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)相關(guān)的免疫檢查點抑制最為常用。

在免疫檢查點抑制劑單藥方面， 我國和美國目前均沒有免疫檢查點抑制劑獲批用于肝癌的一線治療，我國批準卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗用于肝癌的二線治療，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準帕博利珠單抗用于肝癌的二線治療。Ⅲ期臨床試驗中，探索納武利尤單抗用于肝癌一線治療的CheckMate 459研究[7]和探索帕博利珠單抗用于肝癌二線治療的KEYNOTE-240研究[8]均未達到主要研究終點，提示PD-1/PD-L1抑制劑單藥雖然能夠起效，但不足以發(fā)揮足夠有效的抗腫瘤免疫效應(yīng)。這些臨床試驗的結(jié)果引發(fā)了對基于免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療方案的探索。

最常見的與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合的藥物是TKI或抗血管生成藥物，國內(nèi)批準阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物用于肝癌的一線治療。此外，一線治療中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼Ⅲ期臨床研究(SHR-1210-Ⅲ-310)、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究(LEAP 002)、納武利尤單抗聯(lián)合侖伐替尼Ⅰb期臨床研究(Study 117)、CS1003(PD-1 抑制劑)聯(lián)合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究(CS1003-305)和特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究等也正在進行中。

不同靶點的免疫檢查點抑制劑之間也可進行聯(lián)合，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗(CTLA-4抑制劑)用于肝癌的二線治療。此外，免疫檢查點抑制劑與化療藥物、局部治療的聯(lián)合方案也處于探索之中。

2 肝癌圍手術(shù)期免疫治療的必要性

接受根治性手術(shù)切除的肝癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達70%[4]。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)可以分為2類[9]，第一類稱為1型復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)灶來自于原發(fā)病灶在肝內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶，這些微小轉(zhuǎn)移灶在手術(shù)過程中便存在，但無法通過肉眼或探查發(fā)現(xiàn)，這類患者往往具有復(fù)發(fā)的高危因素，通常在手術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)。第二類稱為2型復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)灶與原發(fā)灶不相關(guān)，來源于肝內(nèi)產(chǎn)生的新病灶，這類復(fù)發(fā)與患者的慢性肝炎或肝硬化等肝病背景有關(guān)，通常在手術(shù)2年之后發(fā)生復(fù)發(fā)。由此可見，1型復(fù)發(fā)和2型復(fù)發(fā)的機制不同，圍手術(shù)期免疫治療無法治療慢性肝病，因此本文的討論針對1型復(fù)發(fā)。

在肝癌圍手術(shù)期應(yīng)用免疫治療有助于消滅肝內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶，從而降低肝癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風險，延長患者的生存時間。

3 肝癌圍手術(shù)期免疫治療的分類

肝癌圍手術(shù)期免疫治療可分為術(shù)前的新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療，以及術(shù)后的輔助治療。新輔助治療和輔助治療的主要目標人群是可接受根治性手術(shù)切除的患者，希望消滅臨床不可發(fā)現(xiàn)的肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶以降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風險。相比新輔助治療和輔助治療，轉(zhuǎn)化治療的目標人群不同，針對的是初始無法接受根治性手術(shù)切除的患者，通過免疫治療等使患者的腫瘤縮小、降期從而可以接受根治性手術(shù)切除[10]。需要注意的是，目前尚無公認的肝癌圍手術(shù)期免疫治療方案。

3.1 新輔助治療 新輔助治療在肺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌和乳腺癌等實體瘤中較為成熟。新輔助治療針對的是可以進行手術(shù)切除的肝癌患者，在根治性手術(shù)前接受免疫治療等綜合治療措施，一方面通過縮減腫瘤的大小和范圍，減少手術(shù)切除的范圍，使手術(shù)更容易完成、提高手術(shù)成功的把握；另一方面通過消滅手術(shù)過程中的不可見微小病灶，降低患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風險。

相比輔助治療，患者在接受新輔助免疫治療時，體內(nèi)的腫瘤相關(guān)抗原水平更高，使得T淋巴細胞的募集和活化更加高效和持久，從而獲得更持久的免疫效應(yīng)[11]。目前有越來越多的證據(jù)提示在手術(shù)前應(yīng)用免疫檢查點抑制劑的協(xié)同效應(yīng)優(yōu)于在手術(shù)后應(yīng)用。一項基于小鼠黑色素瘤模型的研究[12]發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)存在原發(fā)病灶時應(yīng)用免疫檢查點抑制劑后激活的CD8+T淋巴細胞更多，引起更持久的免疫效應(yīng)，小鼠生存期更長。

此外，應(yīng)用免疫檢查點抑制劑到根治性手術(shù)切除的時間間隔會影響新輔助免疫治療的療效。一項基于小鼠原位乳腺癌模型的研究[13]提示，無論縮短還是延長應(yīng)用免疫檢查點抑制劑到根治性手術(shù)切除的時間間隔都會引起腫瘤抗原特異性T淋巴細胞的干擾素γ釋放減少，從而降低新輔助治療的效果。

2021年的美國臨床腫瘤學(xué)會年會上公布了兩項基于免疫治療的肝癌新輔助治療研究的初步結(jié)果。其中一項研究[14]在臨界可切除肝癌患者中使用納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼作為新輔助治療方案。該研究共納入了15例患者，其中14例完成了新輔助治療和手術(shù)評估，14例患者中有1例(7.1%)延遲手術(shù)，1例(7.1%)腫瘤不可切除。在接受了R0切除的12例患者中，5例(41.7%)出現(xiàn)了主要病理學(xué)緩解(major pathologic response，MPR)或完全病理學(xué)緩解(pathological complete response，pCR)；中位隨訪1年后，這5例患者中4例(80%)沒有發(fā)生復(fù)發(fā)。該研究對手術(shù)切除后的標本進行了深度測序，測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干擾素γ陽性的效應(yīng)記憶性CD4+T淋巴細胞、顆粒酶B陽性的效應(yīng)CD8+T淋巴細胞和三級淋巴組織在出現(xiàn)MPR或pCR的患者中發(fā)生聚集。另一項研究[15]在可切除肝癌患者中使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼作為新輔助治療方案，并在術(shù)后繼續(xù)采用該方案作為輔助治療方案。該研究目前納入20例患者，其中18例接受了新輔助治療，18例患者中根據(jù)RECIST 1.1和mREIST標準分別有3例(16.7%)和8例(44.4%)達到了部分緩解，有1例(5.6%)由于疾病進展未能進行肝切除術(shù)。在接受手術(shù)切除的17例患者中，5例(29.4%)出現(xiàn)了MPR，1例(5.9%)出現(xiàn)了pCR。該研究中觀察到的3級不良事件為高血壓(20%)、皮疹(10%)和血小板降低(10%)，沒有患者發(fā)生4級或5級不良事件。

近期發(fā)表的一項Ⅱ期臨床試驗[16]在可切除肝癌患者中應(yīng)用納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗作為新輔助治療方案，并在術(shù)后以相應(yīng)的方案進行輔助治療。該研究中27例患者接受了隨機：13例患者接受納武利尤單抗新輔助治療，14例患者接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗新輔助治療。研究結(jié)果顯示納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組的3～4級不良事件發(fā)生率高于納武利尤單抗組(43% vs 23%)，最常見的任意級別不良事件為AST和ALT升高。手術(shù)前，接受納武利尤單抗新輔助治療的患者中有3例(23%)出現(xiàn)客觀緩解，而接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗新輔助治療的患者均沒有出現(xiàn)客觀緩解。27例患者中有20例(74.1%)進行手術(shù)，7例(25.9%)取消手術(shù)，沒有患者因3級及以上不良事件取消手術(shù)。納武利尤單抗新輔助治療組有9例患者接受手術(shù)，術(shù)后3例(33%)出現(xiàn)MPR；納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗新輔助治療組有11例患者接受手術(shù)，術(shù)后3例(27%)出現(xiàn)MPR。納武利尤單抗組和納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組患者的估計中位無進展生存時間分別為9.4個月和19.5個月。

以上研究均提示在可切除肝癌患者中應(yīng)用新輔助免疫治療安全有效，并能夠提高病理學(xué)緩解率、延長患者的生存。此外，替雷利珠單抗(NCT04615143)、特瑞普利單抗(NCT03867370)、西米普利單抗(NCT03916627)和納武利尤單抗(NCT03630640、NCT04123379)等免疫治療方案應(yīng)用于肝癌新輔助治療的研究也正在進行中。

3.2 轉(zhuǎn)化治療 從廣義上講，轉(zhuǎn)化治療應(yīng)該分為兩類。第一類是外科學(xué)意義上患者因肝功能不全或剩余肝臟體積(future liver remnant，F(xiàn)LR)不足而無法接受手術(shù)切除，通過改善肝功能或增加FLR以使患者符合手術(shù)切除的標準。第二類是外科學(xué)意義上可切除，但患者在接受手術(shù)切除后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效和收益，即腫瘤學(xué)意義上的不可切除，這類患者往往需要通過免疫治療等系統(tǒng)治療方法進行轉(zhuǎn)化。本文討論的是第二類轉(zhuǎn)化治療，因此，轉(zhuǎn)化治療是指對于初始無法接受根治性術(shù)手術(shù)切除(但潛在可切除)的患者，采取免疫治療等綜合治療措施，使腫瘤縮小、降期以達到根治性手術(shù)切除的標準。由于判斷是否可切除的標準存在差異，因此新輔助治療和轉(zhuǎn)化治療的目標人群存在一定的重疊。

肝癌的轉(zhuǎn)化治療可以追溯到20世紀七、八十年代[17]，但由于當時缺乏有效的治療手段，轉(zhuǎn)化成功的概率較低。近年來隨著以免疫治療和靶向治療為代表的藥物治療取得了重要進展，陸續(xù)出現(xiàn)了肝癌轉(zhuǎn)化治療的回顧性報道，采用的都是基于免疫治療、聯(lián)合靶向治療和/或局部治療的方案。本中心報道了63例初始不可切除的肝癌患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合TKI治療后，10例患者接受了R0手術(shù)切除，轉(zhuǎn)化切除率為15.9%；術(shù)前評估時，10例患者中6例部分緩解、3例疾病穩(wěn)定、1例肝內(nèi)病灶部分緩解但出現(xiàn)了新的右腎上腺轉(zhuǎn)移病灶；術(shù)后6例(60%)患者出現(xiàn)了pCR，1例患者在術(shù)后2.4個月死于免疫相關(guān)不良事件，剩余9例患者在中位隨訪11.2個月后，有1例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[18]。中國人民解放軍總醫(yī)院[19]報道了10例合并大血管侵犯的肝癌患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合TKI治療且進行手術(shù)切除的患者，接受聯(lián)合治療后，3例患者完全緩解、7例部分緩解；術(shù)后1例(10%)患者出現(xiàn)了pCR，這10例患者的1年無復(fù)發(fā)生存率為75%。北京協(xié)和醫(yī)院[20]報道了38例合并肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合TKI以及至少一種局部治療后，12例患者經(jīng)評估可接受肝切除術(shù)，其中3例完全緩解、5例部分緩解、4例疾病穩(wěn)定，但出現(xiàn)完全緩解的3例患者拒絕手術(shù)，最終只有9例患者接受了手術(shù)切除；術(shù)后3例(30%)患者出現(xiàn)了pCR，中位隨訪10.2個月后，7例患者未發(fā)生復(fù)發(fā)，2例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。天津市腫瘤醫(yī)院[21]報道了34例接受PD-1抑制劑聯(lián)合TKI和肝動脈灌注化療的轉(zhuǎn)化治療病例，其中25例完成了術(shù)前評估，12例(48%)完全緩解、12例(48%)部分緩解、1例(4%)疾病穩(wěn)定；25例患者中有15例符合手術(shù)切除標準，其中1例拒絕手術(shù)，14例完成手術(shù)的患者中，7例(50%)出現(xiàn)pCR，14例手術(shù)切除患者的1年無進展生存率為92.9%。

現(xiàn)有的回顧性報道均提示肝癌轉(zhuǎn)化治療具有可行性，但現(xiàn)階段對于轉(zhuǎn)化治療的探索仍然存在一些問題，例如目標人群的選擇、轉(zhuǎn)化治療方案的選擇、判斷是否可切除的標準等均不統(tǒng)一，從而無法直接比較不同的轉(zhuǎn)化治療研究。此外，上述報道出現(xiàn)了轉(zhuǎn)化治療患者從前期治療中獲益后拒絕手術(shù)的情況，那么接受手術(shù)治療能否給這部分患者帶來更多的獲益尚不清楚，筆者團隊正在開展一項大型Ⅲ期研究，比較在出現(xiàn)客觀緩解或疾病穩(wěn)定一段時間的患者中，手術(shù)切除能否為患者帶來更多獲益(NCT04649489)。

3.3 輔助治療 在圍手術(shù)期免疫治療的前提下，輔助治療指的是針對具有高危復(fù)發(fā)因素的手術(shù)患者，在根治性手術(shù)切除后接受免疫治療等綜合治療措施，降低術(shù)后的復(fù)發(fā)風險，延長生存時間和質(zhì)量。這部分具有高危復(fù)發(fā)因素的患者除了可能存在肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)本身也是一種刺激，可能會改變腫瘤免疫微環(huán)境，促進殘余腫瘤細胞生長。一項基于小鼠乳腺癌模型的研究[22]發(fā)現(xiàn)，手術(shù)可以在傷口愈合過程中動員髓樣細胞和促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞向M2型轉(zhuǎn)變從而促進腫瘤細胞生長。此外，手術(shù)會促進輔助性T淋巴細胞從促炎型向免疫抑制型轉(zhuǎn)變，從而促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[23-24]。因此，在手術(shù)后應(yīng)用免疫治療等系統(tǒng)治療可以改善免疫微環(huán)境，降低術(shù)后的復(fù)發(fā)風險。

2021年的美國臨床腫瘤學(xué)會年會上公布了一項以納武利尤單抗作為肝癌手術(shù)切除或射頻消融后輔助治療方案的多中心、前瞻性、單臂研究[25]，該研究共納入33例手術(shù)切除和22例射頻消融患者，均在術(shù)后接受1年的納武利尤單抗輔助治療，這些患者的1年無復(fù)發(fā)生存率為76.7%、中位無復(fù)發(fā)生存時間為26個月。53例患者發(fā)生了輔助治療相關(guān)不良事件，3級或4級不良事件發(fā)生率為18.9%。探索性生物標志物分析發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中WNT/β-catenin信號通路相關(guān)基因拷貝數(shù)增加、WNT/β-catenin信號通路激活、Foxp3+細胞數(shù)量增多和CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)量減少的患者接受納武利尤單抗輔助治療后的復(fù)發(fā)風險增加。2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會上公布了一項以卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼作為肝癌手術(shù)后輔助治療方案的開放標簽、單中心、前瞻性Ⅱ期研究[26]，該研究入組了45例接受根治性手術(shù)切除的肝癌患者，術(shù)后接受1年的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼輔助治療，其中25例為中國肝癌分期Ⅱ期、20例為中國肝癌分期Ⅲ期。在中位隨訪21.5個月后，這些患者的中位無復(fù)發(fā)生存時間為11.7個月，1年總生存率和無復(fù)發(fā)生存率分別為97.8%和48.9%，2年總生存率和無復(fù)發(fā)生存率分別為75.7%和41%。12例(26.7%)患者發(fā)生了3級或4級不良事件。這兩項研究均提示基于免疫治療的輔助治療在肝癌患者中安全有效。

此外，其他基于免疫治療的肝癌輔助治療研究也正在進行中，主要包括納武利尤單抗(NCT03383458)、帕博利珠單抗(NCT03867084)、特瑞普利單抗(NCT03859128)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(NCT04639180)、德瓦魯單抗聯(lián)合貝伐珠單抗或安慰劑(NCT03847428)和阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(NCT04102098)。

4 肝癌圍手術(shù)期免疫治療過程中的不良事件

由于免疫檢查點及其配體在正常情況下參與維持機體的穩(wěn)態(tài)，因此應(yīng)用免疫檢查點抑制劑后會使免疫系統(tǒng)識別“自我”與“非我”的平衡被打破，導(dǎo)致較為廣泛的不良事件。免疫治療相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAE)的機制不同于靶向治療，因此管理方法也不相同。irAE通常累及皮膚、肝臟、結(jié)腸和肺等器官，并且嚴重程度較低、處于可管理范圍。但是極少數(shù)情況下發(fā)生的嚴重irAE(如免疫性心肌炎、免疫性腸炎、免疫性肺炎和免疫性肝炎等)會給患者帶來生命威脅。

總體而言，PD-1/PD-L1抑制劑的irAE種類及發(fā)生率沒有顯著差異，并且與藥物劑量無關(guān)[27]；CTLA-4抑制劑的irAE發(fā)生率高于PD-1/PD-L1抑制劑，并且與藥物劑量相關(guān)[28]。PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)合后的irAE種類和發(fā)生率要高于其中任何一種單藥。由于免疫檢查點抑制劑和TKI的不良事件發(fā)生機制不同、不良事件種類不完全一致，因此相比免疫檢查點抑制劑單藥，二者聯(lián)合后的irAE種類相對更多、發(fā)生率相對更高、程度相對更重[29]。此外，還要注意一些特定藥物的不良事件，例如反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥是卡瑞利珠單抗特有的不良事件，但在聯(lián)合阿帕替尼后反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥的發(fā)生率會降低[30]。

雖然肝癌中irAE的種類和發(fā)生率與其他腫瘤相似[31]，但肝癌患者通常伴有慢性肝病背景，一方面會導(dǎo)致肝臟相關(guān)irAE更為常見和嚴重，另一方面慢性肝病會導(dǎo)致其他器官功能不全，從而掩蓋irAE的癥狀、延誤irAE的診斷。在對肝癌患者進行圍手術(shù)期免疫治療之前，需要仔細評估患者的基線情況，并在后續(xù)治療過程中持續(xù)監(jiān)測。由于irAE的管理并非本文討論的重點，具體可以參照國內(nèi)外的相關(guān)共識或指南[31-32]。

5 小結(jié)與展望

肝癌嚴重威脅我國人民的生命和健康。大多數(shù)肝癌患者在就診時已處于中晚期，不適合接受根治性治療；適合接受根治性治療的早期肝癌患者仍然面臨著術(shù)后較高的復(fù)發(fā)風險。鑒于以免疫檢查點抑制劑為核心的治療方案在中晚期肝癌領(lǐng)域取得了重要進展，肝癌患者的圍手術(shù)期免疫治療也逐漸受到重視。但在探索肝癌圍手術(shù)期免疫治療的過程中，如何把合適的藥物或藥物組合應(yīng)用于合適的人群仍是一個亟待解決的問題，迫切需要找到有效的、易于使用的療效預(yù)測生物標志物，從而推開肝癌圍手術(shù)期個體化、精準化免疫治療的大門。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：徐彬、李美齡負責文獻查閱，論文撰寫；孫惠川擬定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及修改文章并最終定稿。