祝 琦，黃慧瑤，房 虹，陶 魏，唐 玉，李 霽，李 寧

1國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)研究中心，北京，100021；2中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)系，江蘇南京，211198

近年來，以靶向治療和免疫藥物為代表的創(chuàng)新藥物大量進(jìn)入臨床實(shí)踐，大幅增加腫瘤患者的治療選擇。目前“以患者為中心”的臨床研發(fā)及服務(wù)理念在全球逐步滲透，也對醫(yī)療模式提出新的要求，在治療方案選擇中更多體現(xiàn)醫(yī)患共同決策。離散選擇實(shí)驗(yàn)(discrete choice experiment，DCE)是一種定性測量不同干預(yù)措施、 產(chǎn)品或政策偏好的研究方法，在臨床治療決策、衛(wèi)生政策、規(guī)劃和資源分配等多個研究領(lǐng)域得到廣泛運(yùn)用，被認(rèn)為是治療偏好最敏感的測量方法[1-2]。針對全球腫瘤治療偏好研究的系統(tǒng)綜述早在2017年已有發(fā)表[3]，研究提示2010-2016年間，包含有效性和副作用在內(nèi)的結(jié)果屬性經(jīng)常被納入離散選擇實(shí)驗(yàn)中，并被患者認(rèn)為是最重要的。但該研究主要考量患者對腫瘤治療的偏好，同時未提供我國的DCE研究概況[3]。本研究一方面在已有研究基礎(chǔ)上，擴(kuò)大檢索范圍，增加研究人群，系統(tǒng)匯總?cè)蚧贒CE的腫瘤治療偏好測量研究，為我國腫瘤患者治療方案選擇提供臨床指導(dǎo)依據(jù)；另一方面，本研究也將匯總DCE方法要點(diǎn)，為我國學(xué)者更廣泛地開展DCE研究提供參考。

1 資料來源和方法

1.1 資料來源

本研究是根據(jù)系統(tǒng)綜述和薈萃分析的偏好報告聲明(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses, PRISMA)進(jìn)行的。文獻(xiàn)檢索主要基于PubMed、Embase、CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫開展，時間檢索范圍為2011年1月1日-2020年8月31日。主要檢索詞包括離散選擇實(shí)驗(yàn)、腫瘤、癌癥治療、偏好等?；谖恼聵?biāo)題和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)初步篩選，針對初篩納入文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)篩，剔除DCE方法學(xué)、重復(fù)、綜述等方面的文獻(xiàn)。同時，采用滾雪球模式進(jìn)行文獻(xiàn)補(bǔ)充。詳細(xì)過程見圖1。

圖1 文章檢索流程

1.2 研究方法

針對離散選擇實(shí)驗(yàn)的研究尚無通用的質(zhì)量評價量表，本研究采用Bridges等制定的PREFS(purpose, respondents, explanation, findings and significance)量表進(jìn)行質(zhì)量評價[2]。PREFS量表關(guān)注的質(zhì)量維度主要包括以下5個條目：①研究問題和目的是否明確；②是否存在調(diào)查人群之間沒有偏倚的證據(jù)；③測量偏好的方法是否闡釋清晰；④所有調(diào)查對象是否均納入分析；⑤是否進(jìn)行了適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)[2,4]。每個條目符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的得1分，不清楚或者不符合標(biāo)準(zhǔn)的得0分，每項研究得到一個質(zhì)量總分，范圍為0-5分，分?jǐn)?shù)越高，代表質(zhì)量越好。剔除質(zhì)量評分為1-2分的研究。

研究的數(shù)據(jù)提取和結(jié)果分析主要從納入文獻(xiàn)基本信息、DCE問題屬性及水平設(shè)置以及評價結(jié)果3個方面進(jìn)行開展。評價結(jié)果其一是各屬性顯著性占比，分母為屬性在納入文獻(xiàn)中出現(xiàn)的總頻次，分子是評價為有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的總頻次(當(dāng)同一屬性有多個問題，且至少一個問題為統(tǒng)計學(xué)顯著時，即判定該屬性具有顯著性)；其二是各屬性評為最重要屬性的百分比，分母為最重要屬性出現(xiàn)的總頻次，分子為各屬性被評價為最重要屬性的頻次。針對以上指標(biāo)根據(jù)人群(患者和醫(yī)療服務(wù)提供者)進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 研究特征

本研究最終納入52項研究，近4年研究進(jìn)展較為顯著[5-36]，主要來源于歐美國家，3項來源于中國[26-27,36]。絕大多數(shù)研究(43項，83%)關(guān)注腫瘤患者治療偏好，21項(40%)研究關(guān)注醫(yī)療服務(wù)提供者偏好選擇。腫瘤種類涉及廣泛(16種)，肺癌和乳腺癌等常見高發(fā)癌癥最多。納入文獻(xiàn)調(diào)查的樣本量從84到722不等；調(diào)查工具均為問卷；調(diào)查方式以網(wǎng)絡(luò)調(diào)查最為常見。見圖2。

圖2 納入研究基本信息

2.2 質(zhì)量報告評估

納入文獻(xiàn)整體報告質(zhì)量較為一般，3分(22項，42%)和4分(30項，58%)研究最多。具體來看，所有研究都沒有報告或不清楚調(diào)查人群的偏倚情況，即未闡述應(yīng)答者與無應(yīng)答者治療偏好是否一樣；16項(31%)文獻(xiàn)中并未明確納入所有調(diào)查對象進(jìn)行分析；另外，12%研究沒有進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)?；旧纤醒芯慷济鞔_闡明了研究問題及腫瘤治療偏好的測量方法。見圖3。

圖3 PREFS質(zhì)量報告評估

2.3 屬性和水平的提取與分析

2.3.1 屬性和水平的識別和選擇。根據(jù)疾病特征識別并確定研究屬性和水平是開展DCE問卷設(shè)計的關(guān)鍵所在。屬性和水平設(shè)置主要方法包括以下3類：①文獻(xiàn)綜述結(jié)合專家咨詢(24項，46%)；②文獻(xiàn)綜述結(jié)合患者訪談(22項，42%)；③專家咨詢結(jié)合患者訪談(6項，12%)。

2.3.2 屬性和水平分析。本研究將所有屬性歸為結(jié)果、過程和成本3個維度，其中各維度下有效性主要指參與方案可能帶來的獲益，安全性主要是指參與方案可能帶來的風(fēng)險，成本主要指自付費(fèi)用。納入研究顯示，幾乎所有研究均設(shè)計了結(jié)果維度，分別有40項(77%)和18項(35%)研究包含過程和成本維度。在屬性層面，大部分研究屬性數(shù)量集中在5-7個(36項，69%)。安全性和有效性是最常設(shè)計的屬性，分別有96%和90%研究涉及，累計頻次達(dá)到152和77。其中，無進(jìn)展生存期和總生存期是有效性中出現(xiàn)次數(shù)最多的屬性，分別有24次(31%)、14次(18%)；惡心嘔吐和疲勞是安全性中出現(xiàn)最多的屬性，分別有17次(11%)、15次(10%)；過程維度中大多數(shù)研究納入了管理模式，共有26次(60%)；成本維度主要使用自付費(fèi)用來評估，共有16次(89%)，除外還有1次健康成本和1次保險狀況。另外，納入研究通常表現(xiàn)為包含3個安全性、2個有效性、1個給藥方式及1個成本。見表1。

表1 納入研究DCE設(shè)計特征概況

總體而言，納入研究的結(jié)果、過程和成本3個維度中的屬性主要以2、3、4三種水平數(shù)區(qū)分，其中安全性、有效性、給藥方式及成本均最常用3個水平設(shè)計問卷，生活質(zhì)量最常用2個水平。整體上，logit模型和潛在類模型是研究中最常見的分析模型，分別有47項(90%)和4項(8%)。

2.4 屬性顯著性評價和相對重要性評價結(jié)果

2.4.1 屬性顯著性評價。根據(jù)納入文獻(xiàn)報告的統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果薈萃了各屬性的顯著性水平的綜合證據(jù)(圖4)。在所有文獻(xiàn)中，除外6項文獻(xiàn)，其他46個文獻(xiàn)(78%)均報告了屬性的顯著性水平。按照各屬性顯著性占比來看，納入研究中4次與醫(yī)院和醫(yī)生相關(guān)的屬性均對治療偏好有顯著性影響，分別有88%(n=7)、80%(n=4)、75%(n=114)、73%(n=56)、72%(n=13)和67%(n=2)在生活質(zhì)量、等待時間、安全性、有效性、成本和訪視頻率對治療偏好有顯著性影響。相對而言，給藥方式評估為顯著性的比例較低，占58%(n=25)。

圖4 納入研究各屬性顯著性分析結(jié)果

圖5顯示分別有38項研究和19項研究報告了患者和醫(yī)療服務(wù)提供者對各屬性的顯著性分析結(jié)果。

圖5 納入研究調(diào)查對象各屬性顯著性分析對比

通過顯著性占比分析，等待時間、醫(yī)院和醫(yī)生兩類屬性對患者和醫(yī)療服務(wù)提供者的治療偏好均有顯著性影響，患者分別有3次、3次，醫(yī)療服務(wù)提供者分別有2次、1次；研究表明患者和醫(yī)療服務(wù)提供者在安全性、有效性、給藥方式及成本方面均有較為顯著的偏好，另外訪視頻率對患者有顯著影響，而沒有研究報告醫(yī)療服務(wù)提供者對訪視頻率的偏好。

2.4.2 最重要屬性評價。根據(jù)以下兩種方法：①通過文獻(xiàn)報告的平均偏好權(quán)重計算每個屬性最高與最低水平之間的差異；②采用每個屬性內(nèi)最高和最低水平之間的效用差與所有屬性最高和最低水平之間的差異之和的百分比，DCE研究可針對設(shè)計屬性進(jìn)行相對重要性評價。本綜述納入的52項研究中，除外9項研究，有43項(83%)研究報告了屬性的相對重要性。圖6顯示了一類屬性最重要的次數(shù)，其中有5項研究分別從不同方面報告了屬性的相對重要性，即一項研究包含多個最重要的屬性。研究表明結(jié)果維度是三類維度中最重要的(84%)，其中有效性有31次；成本屬性有6次被認(rèn)為是最重要的，而過程維度在研究中只有2次被認(rèn)為最重要。

圖6 最重要屬性的統(tǒng)計

圖7提供了患者和醫(yī)療服務(wù)提供者對最重要屬性的看法。36項研究報告了患者對最重要的屬性的看法，其中有3項研究從不同方面報告了屬性的相對重要性。16項研究報告了醫(yī)療服務(wù)提供者對最重要的屬性的看法，其中有1項研究從不同方面報告了屬性的相對重要性。分別有67%、64%的研究提示患者和醫(yī)療服務(wù)提供者認(rèn)為有效性最重要；在安全性和成本方面，患者和醫(yī)療服務(wù)提供者的觀點(diǎn)較為相似；對比發(fā)現(xiàn)，分別有1項研究表明患者認(rèn)為給藥方式和等待時間最重要。

圖7 納入研究調(diào)查對象最重要屬性對比

3 討論

本綜述在既往研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴(kuò)大檢索范圍， 對過去十年全球腫瘤離散選擇實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行系統(tǒng)性的方法學(xué)評價及研究結(jié)果匯總。研究提示，全球腫瘤DCE研究近年來有所增加，這與知情同意意識提升及醫(yī)患共同決策醫(yī)療實(shí)踐的廣泛開展有關(guān)，但我國腫瘤DCE研究開展仍然有限。治療偏好是循證醫(yī)學(xué)的重要元素，也是醫(yī)患共同決策、未來制定循證指南的重要依據(jù)，2021年國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，指出我國新藥研發(fā)數(shù)量持續(xù)增加的同時，回歸以患者為中心、以臨床價值為導(dǎo)向的初衷。本研究一方面為我國指南制定者提供高質(zhì)量的患者及醫(yī)療服務(wù)提供者的價值觀和偏好證據(jù)，另一方面為我國將來開展腫瘤治療偏好測量提供方法學(xué)設(shè)計參考。

3.1 針對性設(shè)計屬性和水平可以提高DCE的研究質(zhì)量

本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)綜述、專家咨詢及患者訪談是屬性和水平識別的主要方法。本研究在DCE的設(shè)計層面深入分析，這在以往研究中并未體現(xiàn)[3,37]。屬性和水平設(shè)計是離散選擇實(shí)驗(yàn)研究的關(guān)鍵，屬性和水平設(shè)置越多，問卷對患者治療偏好測量的敏感性會越高，但同時也會較低問卷的效能，要求更大的樣本量，研究者設(shè)計的時候需要綜合考量，建議屬性以5-7個最佳，水平以3個水平為宜，樣本量主要為101-300，分析模型主要使用logit模型。研究也提示，在腫瘤治療偏好測量上，在維度方面，需要更多地關(guān)注治療成本及治療過程對偏好的影響。此外，研究提示需加強(qiáng)DCE研究報告質(zhì)量，尤其是明確報告研究是否存在調(diào)查人群偏倚問題。

3.2 腫瘤治療的有效性和安全性是影響選擇偏好的重要因素

整體而言，患者和醫(yī)療服務(wù)提供者在腫瘤治療偏好選擇方面關(guān)注的因素比較一致。不論是基于屬性顯著性評價結(jié)果還是最重要屬性評價結(jié)果，有效性和安全性都是患者和醫(yī)療服務(wù)提供者治療方案選擇的關(guān)鍵考量，與既往研究類似[3]。值得一提的是，研究中有10次(83%)和6次(75%)認(rèn)為成本對患者和醫(yī)療服務(wù)提供者的偏好選擇有影響。政策紅利下，抗腫瘤新藥的可獲得性越來越高，公眾獲得藥物的可及性同樣是影響偏好測量的重要因素，提示腫瘤藥物的價格對全球腫瘤患者有重要影響。

3.3 特殊情況下生活質(zhì)量和給藥方式等也對腫瘤治療偏好有影響

盡管研究方案的有效性和安全性通常是患者和醫(yī)療服務(wù)提供者的關(guān)注重點(diǎn)[3]，但涉及到現(xiàn)實(shí)情況下生活質(zhì)量、給藥方式和等待時間也是兩者進(jìn)行醫(yī)療決策考慮的因素；此外，患者還會關(guān)注治療的訪視頻率。考慮到我國醫(yī)療資源地區(qū)間不均衡分布的實(shí)際情況以及新冠肺炎疫情等特殊時期的需求，遠(yuǎn)程醫(yī)療和線上診療及送藥服務(wù)將給予患者很大的便利，減少患者實(shí)地訪視的次數(shù)、等待的時間進(jìn)而有效提升服務(wù)質(zhì)量，提高患者依從性[38]。

綜上所述，本研究基于國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)性匯總了全球近10年腫瘤治療離散選擇實(shí)驗(yàn)研究，為臨床實(shí)踐中開展醫(yī)患共同決策給予指導(dǎo)，也為我國將來開展患者治療偏好測量提供參考。本研究也存有一定的局限。一方面研究存在漏檢的可能；另一方面，研究結(jié)果大多數(shù)來源于國外研究，相關(guān)研究結(jié)果對我國臨床實(shí)踐的指導(dǎo)價值受限。基于我國腫瘤患者人群，開展治療偏好測量研究，也是將來工作開展的重要方向。