姜之歆，陳英耀，魏 艷

復旦大學公共衛(wèi)生學院，國家衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生技術(shù)評估重點實驗室，上海，200032

在醫(yī)療服務體系深化改革的進程中，科學、合理提供醫(yī)療衛(wèi)生服務成為提高衛(wèi)生服務效率、保障國民健康權(quán)益的關(guān)鍵。隨著超聲、CT、磁共振成像等高精度影像診斷技術(shù)的使用與推廣，過度診斷問題逐漸凸顯。作為醫(yī)療技術(shù)與篩查策略發(fā)展的負面問題，過度診斷在當今社會越發(fā)嚴重，尤其是在癌癥領(lǐng)域。由于缺乏統(tǒng)一的測量方法，過度診斷情況難以被準確識別和評價，各界對相關(guān)概念的認知較為模糊。在美國、韓國等國家，癌癥的過度診斷已得到初步評估，而我國對相關(guān)概念及后續(xù)過度治療的研究總體相對薄弱，雖早在20世紀90年代，過度診斷的問題就被提出，但目前研究依然處于起步階段，主要集中在基本情況的定性梳理[1]，對重點疾病(如卵巢疾病、胃炎、出生缺陷、腫瘤等)有所涉及[2-5]，還有研究從生物學角度對癌癥篩查的過度診斷成因與對策進行了論述[6]，但較為分散，多聚焦于癌癥過度診斷中的某一特定環(huán)節(jié)。通過分析癌癥過度診斷的形成原因，對國內(nèi)外相關(guān)研究進行綜述，明確并提煉過度診斷的風險，較為綜合、系統(tǒng)地分析該問題，為衛(wèi)生管理部門制定針對性政策提供理論依據(jù)。

1 癌癥過度診斷的概念與成因

過度診斷(overdiagnosis)這一概念可以追溯至20世紀50年代，目前的普遍定義是指無癥狀的人被診斷出原本不會繼續(xù)發(fā)展為癥狀或?qū)е滤劳龅募膊7]，它可能會引起患者的焦慮情緒，還會導致進一步的過度治療和資源浪費。醫(yī)學中常見的過度診斷發(fā)生在各種疾病領(lǐng)域中，多發(fā)于哮喘、腰痛以及高發(fā)病率和死亡率的惡性腫瘤中，與行業(yè)研究熱點和公眾關(guān)注程度具有一定關(guān)聯(lián)。癌癥的過度診斷是對無癥狀癌癥的診斷，這些腫瘤是確實存在的，但其病程長，且不會進展或發(fā)展極其緩慢，以至于在患者一生中都不會造成問題或患者在出現(xiàn)癥狀之前就死于其他原因[8]。通常這一過程會在不恰當?shù)暮Y查中出現(xiàn)，其在統(tǒng)計上會大大增加早期癌癥的發(fā)病率，但不會降低晚期癌癥的發(fā)病率或該癌癥的死亡率。

癌癥過度診斷的成因較為復雜，包括醫(yī)療體系的內(nèi)在因素與社會整體的外在驅(qū)動。在臨床醫(yī)療上的直接誘因主要是疾病的過度檢測和過度定義。隨著高分辨率成像診斷技術(shù)和高靈敏度指標測試飛速發(fā)展與定價下調(diào)，一些檢查得到普遍應用，例如超聲，已經(jīng)成為體檢的基礎(chǔ)項目，人們有更多的機會接受檢查，部分程度較小而臨床意義暫不明確的占位性病灶被偶然發(fā)現(xiàn)，與癌癥的診斷具有正向關(guān)聯(lián)，增加了過度檢測的風險。而重新分類或重新定義常見疾病狀態(tài)閾值，也可能使診斷為“疾病”的其他健康患者的數(shù)量增加數(shù)百萬[7]。降低疾病風險因素的診斷閾值從一定程度上起到了早發(fā)現(xiàn)、早治療的效果，但從另一方面來看，如果沒有足夠證據(jù)表明這樣做可以幫助延長人群壽命，提升健康水平，反而會給新定義的患者帶來生理、心理和財務上的負擔。

從社會角度的驅(qū)動來考慮，除醫(yī)療檢測的近端直接因素外，遠端原因包含醫(yī)師對漏診和訴訟責任的擔心、病人的心理需求以及財務激勵[9]，涵蓋過度診斷發(fā)生過程中的客觀因素與主觀行為因素。Pathirana等進一步將過度診斷的外在驅(qū)動因素進行歸因，包括文化背景、衛(wèi)生系統(tǒng)、產(chǎn)業(yè)與技術(shù)、專業(yè)人員、患者與公眾5個領(lǐng)域[10]。人們普遍認為在醫(yī)療保健領(lǐng)域“越多越好”和“越新越好”，同時還對健康篩查和早期診斷的益處抱有強烈的集體信念，這是不必要測試和過度診斷在文化方面的一大原因。在高收入國家中尤其如此，更多的篩查和更早的診斷成為人們關(guān)注的焦點，并且將來還將實施更多此類檢測。這些研究還意識到了衛(wèi)生系統(tǒng)部分支付激勵在其中的推動力，按服務項目收費可能會刺激誘導需求，導致患者無法充分參與到是否進行某項測試的決策中，進而產(chǎn)生過度的技術(shù)利用、診斷和治療。

2 癌癥過度診斷的現(xiàn)狀

癌癥領(lǐng)域的過度診斷在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌等疾病中最為常見?，F(xiàn)有研究已經(jīng)認識到，以癌癥為首的部分疾病正在被過度診斷，且在上述的幾類腫瘤中更易發(fā)生，這與相應疾病的早期標志物和使用的檢查方法相關(guān)聯(lián)。這些疾病在人群中的發(fā)病率較高，病程長，早期癥狀不顯著，因此過去常在中晚期才被發(fā)現(xiàn)，給患者帶來了較大的疾病負擔。近年來，這些疾病隨著社會醫(yī)學知識科普水平的提升受到廣泛關(guān)注，衛(wèi)生系統(tǒng)提供的大范圍篩查和患者的恐懼心理為過度診斷創(chuàng)造了可能性?？偟膩砜?，癌癥過度診斷的程度根據(jù)病種、人口學特征、疾病譜表現(xiàn)、當?shù)厣鐣z查模式和模型測算方法的不同，估計為10%以下至70%以上不等，呈現(xiàn)出較大差距。但不可否認的是，這已成為世界各國，尤其是發(fā)達國家與發(fā)展中國家亟待解決的共性問題。

2.1 乳腺癌的過度診斷

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，目前普遍認為，通過乳腺X射線攝像篩查及早發(fā)現(xiàn)乳腺癌能夠降低當前乳腺癌的死亡率并減輕人群中的疾病負擔，但也有可能產(chǎn)生電離輻射和焦慮情緒。對乳腺癌的過度診斷會導致后續(xù)不必要的過度治療，例如乳房切除術(shù)、腫塊切除術(shù)、放射治療、抗癌藥物治療等，從而給許多患者帶來生理痛苦和經(jīng)濟損失。Myers等通過系統(tǒng)評價得到7個歐洲國家乳腺癌過度診斷的粗估計范圍為0%-54%，調(diào)整了乳腺癌風險和前置時間之后估計值降低到1%-10%[11]。類似的，Nelson等計算乳腺X射線攝影篩查的過度診斷率在11%-22%[12]，Luijt等提出挪威在2014-2023年間乳腺癌過度診斷率的最高估計值是7%-11%[13]。也有研究的結(jié)果差異較大，Baines等的研究認為在40-49歲的加拿大女性中，約有40%的原位導管癌和浸潤性乳腺癌被過度診斷，在50-59歲的女性中該比例為30%[14]。

2.2 前列腺癌的過度診斷

前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，發(fā)病率隨年齡增長而升高，相關(guān)篩查主要依靠血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)檢測，當被確診為前列腺癌后，許多人會選擇通過器官根治性切除手術(shù)進行治療。然而，前列腺手術(shù)會帶來相應的風險和成本，包括性功能障礙、排尿困難、精神分裂癥等。歐洲前列腺癌過度診斷的比例可能高達67%[15]，Welch等認為自美國引入PSA檢測以來已有超過一百萬的美國男性承受了過度診斷的負面后果[16]。美國預防服務工作組2018年基于多試驗數(shù)據(jù)建模估算在1988-2000年間美國前列腺癌篩查中的過度診斷率為22%-42%，且該比率隨年齡的增長而增加，年齡超過85歲的男性的過度診斷率比50-54歲的男性高15倍以上[17]。

2.3 肺癌的過度診斷

肺癌是對人群生命和健康威脅最大的惡性腫瘤之一。美國國家肺部篩查試驗的結(jié)果表明，使用低劑量計算機斷層掃描篩查肺癌使死亡率相對降低了20%，但該試驗還發(fā)現(xiàn)，與胸部X線篩查相比，低劑量計算機斷層掃描篩查組發(fā)現(xiàn)的更多病例中包含一些惰性腫瘤，不具備臨床意義[18]。肺癌的過度診斷不僅會導致不必要的輻射接觸和侵入性活檢，還可能進行其他治療程序，例如開胸手術(shù)，有可能造成嚴重的并發(fā)癥。Patz等研究提出，通過低劑量計算機斷層掃描篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌過度診斷比例為18.5%，非小細胞肺癌的過度診斷比例為22.5%[19]。在另外的幾項研究中，低劑量計算機斷層掃描篩查的過度診斷范圍估計為10.99%-25.83%[20-22]。

2.4 甲狀腺癌的過度診斷

甲狀腺癌是常見的甲狀腺惡性腫瘤，早期多無明顯癥狀和體征，通常在體檢時通過甲狀腺觸診和頸部超聲檢查發(fā)現(xiàn)小腫塊。以往研究發(fā)現(xiàn)美國的甲狀腺癌的發(fā)病率一直相對穩(wěn)定，但在90年代中后期上升了3倍左右[23]。類似的，韓國1999年開始實施篩查，其2011年甲狀腺癌診斷率是1993年的15倍[24]。然而伴隨著甲狀腺癌發(fā)病率急劇增加，死亡率仍保持穩(wěn)定，這種現(xiàn)象可能與過度診斷有緊密關(guān)聯(lián)。根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)的數(shù)據(jù)比較，2003-2007年韓國50-59歲女性的甲狀腺癌發(fā)病率為每10萬人中120例，與之形成比較的是，2014年美國為每10萬人中22.2例。該研究估計，在1998-2007年間美國女性中有22.8萬例甲狀腺癌(占病例的70%-80%)是無癥狀的病變。同樣，在女性病例中，韓國約有90%，意大利、法國和澳大利亞約有70%-80%，日本、英國和北歐國家約有50%可能在此期間受到了過度診斷[25]。

3 癌癥過度診斷的風險

3.1 損害個體健康的風險

事實上，癌癥的診斷流程較為復雜，影像學與血清學檢查僅僅是起始步驟，真正確診還需要疊加穿刺等活體組織檢查手段，這是診斷病理學中最重要的部分，常作為臨床的最后診斷。因此，通過常規(guī)篩查認為疑似的病例，需面臨侵入性的有創(chuàng)檢查和幾天至幾周的結(jié)果等候方可獲得較為準確的診斷，為患者帶來了多重負擔。同時，從過度診斷的定義出發(fā)，治療被過度診斷的個體不能改善其生存情況和健康水平，因此該治療會產(chǎn)生無效結(jié)果甚至有害結(jié)果(如手術(shù)死亡、器官損失、腫瘤二次放療或化療等)，其對應的風險與“過度使用/用藥”“過度治療”等概念相聯(lián)系。這些潛在的危害包括不必要的治療本身(例如由于被診斷為甲狀腺癌而進行的甲狀腺切除手術(shù))與其直接負面后果(例如甲狀腺切除手術(shù)后的傷口感染)，以及與下游治療服務相關(guān)的間接危害(例如由于甲狀腺切除術(shù)后使用錯誤劑量的左甲狀腺素而引起的心悸)。在上述情境下，被過度診斷的腫瘤原本就不會進展或發(fā)展極其緩慢，對患者的生活幾乎不會產(chǎn)生影響，但無效的醫(yī)療服務不僅沒有給患者帶來價值與獲益，還降低了其生命質(zhì)量，損害了個體健康水平，這是過度診斷最為重大的風險。

3.2 個體和社會心理恐慌的風險

盡管臨床中的證據(jù)有限，但過度診斷還可能形成心理傷害，對個體來說，它的作用機制與“誤診”和“假陽性”事件類似，為被診斷者及其家人帶來焦慮、抑郁等嚴重的負面社會心理后果。2017年美國一項研究揭示，公認甲狀腺疾病過度診斷的甲狀腺癌患者報告有焦慮和孤立的感覺，被貼上“疾病”標簽也會影響其社會參與，導致不必要的活動受限或失去工作[26]，在一些傳染性疾病中可能尤為顯著。但癌癥病程長，一些病種的治愈率較低，患者一旦確診，將面臨較長周期的抗癌治療，對疾病進展的擔憂也將長期存在，這會對其心理狀況和生活方式產(chǎn)生較大沖擊，影響到個體的身心健康和社會參與情況。對群體而言，過度診斷提高了相關(guān)疾病的發(fā)病率和患病率，也產(chǎn)生了不必要的社會恐慌和其他社會成本。在癌癥低齡化的背景下，越來越多被過度診斷的青壯年將面臨相關(guān)問題，且可能通過個體行為，最終影響到社會整體效率。

3.3 資源濫用的風險

被過度診斷的患者需要支付與診斷和治療相關(guān)的不必要費用，這同時損害個體和醫(yī)療保險體系，導致原本就稀缺的醫(yī)療資源被浪費。Ong等的調(diào)查結(jié)果顯示，美國40-59歲女性每年因乳腺癌的過度診斷產(chǎn)生的診斷和治療成本約為40億美元[27]。在我國，大多數(shù)基礎(chǔ)性檢查與后續(xù)治療均在醫(yī)保范圍內(nèi)，更是值得警惕。據(jù)《2019年醫(yī)療保障事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計快報》顯示，2019年我國基本醫(yī)療保險基金支出增幅遠高于收入增幅，醫(yī)?；鹫媾R越來越大的支付壓力。其原因是多方面的，其中有人口老齡化的作用，有醫(yī)學技術(shù)的推動，有逐漸被釋放的衛(wèi)生服務需求的促進作用，還有過度診斷及后續(xù)過度治療的影響。另外，過度診斷存在較大的機會成本，個體經(jīng)過不必要的治療后可能需要休工休學，需要家人停工或聘請護工照護。社會在某一疾病的發(fā)病率和患病率較高時，可能需要投入更多資金到該疾病的防治和篩查上，相應縮減了在其他領(lǐng)域上的開支，損害了衛(wèi)生經(jīng)費支出的公平與效率，不利于我國盡快實現(xiàn)健康相關(guān)的國家總體目標。

4 建議

我國正處于衛(wèi)生體系快速發(fā)展階段，應當提升對相關(guān)問題的重視程度，在借鑒成熟經(jīng)驗和現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，引入多維度、多視角的方法評估醫(yī)療與篩查現(xiàn)況，通過更加科學的疾病界定與診斷手段緩解資源不足與過度使用并存的矛盾，形成更具社會效率的衛(wèi)生決策。

4.1 從管理層面明確過度診斷的定義，形成相應測算

為有效防范癌癥過度診斷的發(fā)生，基礎(chǔ)是對疾病的定義和相關(guān)標志物的標準提出規(guī)范，以前列腺癌為例，其診斷發(fā)病率與PSA檢測的閾值息息相關(guān)，良性前列腺增生和前列腺炎也會出現(xiàn)PSA陽性的結(jié)果，因此過度靈敏的診斷易產(chǎn)生假陽性的問題。在其他各類疾病與癌癥診斷中也有類似的難題，檢查敏感性與特異性的權(quán)衡至關(guān)重要。

伴隨著疾病在人群中的變化，需要進行大量臨床隊列研究作為依據(jù)，及時更新概念并依據(jù)最新的研究調(diào)整診斷敏感性才能精確地識別出高危人群和實際患者。此類工作的開展需要醫(yī)學會和衛(wèi)生健康行政部門的支持，協(xié)調(diào)多中心前瞻性隊列研究，定期組織專家研討，確定符合當下環(huán)境與人群的特定標準，并向各大機構(gòu)進行推廣。另外，我國相關(guān)文獻鮮有對現(xiàn)狀的定量描述，只有在明確定義的基礎(chǔ)上，相應疾病的過度診斷測算工作才能開展，對其程度和危害進行具體研究，進而引起各部門重視。

4.2 從醫(yī)療層面精確開展篩查，謹慎使用有創(chuàng)檢查

圍繞目標疾病，切忌濫用篩查與其他有創(chuàng)診斷技術(shù)。對于衛(wèi)生系統(tǒng)而言，為提升效率與經(jīng)濟性，疾病篩查項目應當基于高等級證據(jù)在高危人群中開展。當前，在諸多癌癥篩查發(fā)病率較高的背景下，一些研究已經(jīng)指出不應片面簡單地擴大篩查年齡范圍和增加篩查頻率。例如，2017年美國預防服務工作組已經(jīng)發(fā)表聲明建議不在無癥狀的成年人中進行甲狀腺癌篩查[28]，2018年提出不對70歲及以上的男性進行基于PSA的前列腺癌篩查[17]，從一定程度上說明未來廣泛篩查需要精確識別出高危人群，進而高效地找到疑似患者提示癌癥風險。此外，對于每一位患者來說，侵入性診斷技術(shù)更需謹慎使用。美國甲狀腺協(xié)會在2015年發(fā)布了指南，建議采用風險分層方法來進行甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺活檢，通常不應對小于1厘米的結(jié)節(jié)進行活檢，指南還首次將積極監(jiān)測視為低風險甲狀腺癌患者的一種潛在治療方法，降低了患者遭受過度治療的傷害。侵入性活檢對于被過度診斷的患者而言，沒有確切的臨床獲益，還會對身體產(chǎn)生創(chuàng)傷。對篩查產(chǎn)生的疑似患者，應根據(jù)相關(guān)指南，結(jié)合血液檢查優(yōu)先選擇其他無創(chuàng)檢查進行判斷，對風險程度較低的患者，通過醫(yī)患共同決策的方式，推薦定期隨訪作為保守方案。

4.3 從社會層面培養(yǎng)正確的醫(yī)學文化氛圍

結(jié)合癌癥過度診斷的遠端成因，尤其是其中的文化和公眾因素，通過對醫(yī)療系統(tǒng)、管理系統(tǒng)和社會所有參與者的醫(yī)學教育，培養(yǎng)觀念正確的整體氛圍對問題的緩解具有積極意義。這一主要引導者的角色目前多是各類專業(yè)醫(yī)療與衛(wèi)生組織在擔任。近年來，預防過度診斷會議在全球召開，美國心臟病學會牽頭的Choosing Wisely項目已在加拿大、英國等多個國家實踐，發(fā)展成為國際性運動，其職責是為促進醫(yī)患溝通、減少不必要測試和治療、降低過度醫(yī)療提供指南。然而國外的這類活動主要停留在學界，上述組織的服務對象也是醫(yī)療機構(gòu)與衛(wèi)生行政部門，缺乏其他沒有醫(yī)學專業(yè)背景的公眾參與。公眾需要正確認識到隨訪與觀察手段不意味不治療或拖延治療時機。在我國特定的大人口國情與公立醫(yī)療衛(wèi)生體系下，增強醫(yī)學觀念科普，降低群眾的過度擔憂，糾正在醫(yī)療保健領(lǐng)域“越多越好”和“越新越好”的誤區(qū)有不可或缺的重要意義。當前，“互聯(lián)網(wǎng)+”平臺和其他醫(yī)療機構(gòu)的線上健康教育欄目為大范圍、高頻率的科普創(chuàng)造了可能性，社會醫(yī)學文化氛圍的培養(yǎng)途徑得以拓寬，有利于上述宣傳工作的開展。