周大創(chuàng)，劉澤瑤，羅孟捷，葉雨昕，唐文熙

1 中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇南京，211198；2 中國藥科大學藥物經濟學評價研究中心，江蘇南京，211198

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染而引起的一種慢性傳染病，該病患者免疫功能部分或完全缺失，發(fā)生惡性腫瘤的風險遠高于普通人群[1]。自艾滋病發(fā)現流行以來，全球超過7000萬人感染了艾滋病毒，其中大約50%的患者死于艾滋病[2]。目前我國所有省級行政單位所在區(qū)域均有艾滋病疫情，其中四川省最為嚴重，HIV感染者和艾滋病人約為21.42/10萬人，而涼山彝族自治州感染者和艾滋病人數又居四川省首位，是我國艾滋病防治重點地區(qū)。我國政府一直高度重視艾滋病的預防控制，盡管采取了一系列預防措施，在一定程度上遏制了涼山州艾滋病的蔓延，但目前防治形勢依然嚴峻[3]。

目前尚無有效的HIV疫苗來預防HIV感染或延緩艾滋病的進展，盡管抗逆轉錄病毒治療可有效延長壽命，但患者需要終生接受抗機會性感染支持以及機會性感染的治療，承受毒副反應等嚴重不良反應的同時還需承擔巨額的醫(yī)療費用[1]。正確使用安全套、拒絕毒品、阻斷母嬰傳播等方式切斷艾滋病的傳播途徑，是預防和控制艾滋病的重要方式。

包皮過長的男性包皮內黏膜表皮未角質化，富含朗格漢斯細胞，該細胞為潛在的HIV受體，包皮環(huán)切術可以顯著降低HIV的感染風險，花費少而且十分安全[4]。世界衛(wèi)生組織和聯合國艾滋病規(guī)劃署曾發(fā)表一系列關于推廣男性包皮環(huán)切術的文件，但目前我國男性包皮環(huán)切率較低(<5%)相比于世界大多數國家(30%-34%)處于較低水平[5-6]，在非洲開展的多項經濟性評價研究顯示包皮環(huán)切術預防HIV感染具有有效性和經濟性，且大多并未考慮間接保護效果。考慮到目前我國尚無此類研究，對健康男性人群實施包皮環(huán)切術來預防HIV感染在我國是否具有有效性和經濟性尚需探討，因此本研究采用動態(tài)傳播模型模擬四川省涼山彝族自治州一般男性和一般女性的HIV感染與艾滋病進展情況，對健康男性實施包皮環(huán)切術預防HIV感染進行經濟學分析，為我國艾滋病防治合理配置資源提供建議參考。

1 資料來源與方法

1.1 研究對象

HIV主要傳播途徑為性接觸、血液和母嬰傳播，我國艾滋病主要傳播途徑為異性性接觸，因此本研究選取四川省涼山彝族自治州18歲年齡隊列作為研究對象，將調查人群分為一般男性(編號1)和一般女性(編號2)，健康男性按手術覆蓋率實施包皮環(huán)切術為試驗組，不實施干預為對照組。因包皮環(huán)切術僅對HIV的性傳播有效，故本研究假設男性僅與女性發(fā)生性關系，暫不考慮除異性接觸以外的其他傳播途徑。

1.2 模型結構

采用 Excel 2016構建動力學模型，模擬HIV性接觸傳播感染與進展等過程，模型共劃分為健康、HIV感染、AIDS和死亡4個健康狀態(tài)，健康人群因與感染者發(fā)生性接觸而感染病毒成為HIV感染者，HIV感染者隨著時間逐漸進展為艾滋病人。見圖1。

圖1 動力學模型

因遷入與遷出人口感染情況難以確定，故本研究暫不考慮人口遷移變化等因素，選取18歲年齡隊列，初始人口取自涼山彝族自治州2017年統計年鑒，因艾滋病為慢性傳染病，故本研究模擬期限設定為終生，即全部人群均進入吸收態(tài)(死亡)，同時，為模型順利進展，做出以下假設：① 包皮正常男性與接受包皮環(huán)切術的男性有著相同的HIV感染風險；② HIV感染者與AIDS病人有相同的傳播力，與健康人群性活躍程度相同；③ 男性僅在性活躍年齡段(18-59歲)與同年齡異性發(fā)生性關系。模型參數見表1，健康狀態(tài)間轉移情況中，男性性活躍年齡段健康狀態(tài)轉移情況如下：

表1 動態(tài)傳播模型參數

女性性活躍年齡段健康狀態(tài)轉移情況如下：

1.3 成本和效用數據

本研究基于全社會角度，考慮患者的直接經濟負擔和間接經濟負擔，直接經濟負擔包括直接醫(yī)療費用和直接非醫(yī)療費用，直接醫(yī)療費用、直接非醫(yī)療費用與間接費用來源于張夏燕于2014年在南京市第二醫(yī)院開展的問卷調查研究，其中直接醫(yī)療費用包括門診與住院治療費用、艾滋病相關醫(yī)療費用(抗病毒治療費用、機會性感染治療費用、不良反應處理費用等)，HIV感染者總費用約為8850.90元/年，艾滋病人總費用約為12404.80元/年。直接非醫(yī)療費用包括病人與家屬的差旅費等，間接費用包括病人與家屬因病務工所損失的收入，HIV感染者直接非醫(yī)療費用和間接費用分別為604.00元/年和3410.80元/年，AIDS病人分別為1084.60元/年和6119.00元/年。合計HIV感染者年均疾病經濟負擔約為12865.70元/年，AIDS病人約為19608.50元/年。包皮環(huán)切手術方式主要有吻合器、傳統環(huán)切和縫合器等，盡管男性包皮環(huán)切術常出現不同程度的并發(fā)癥，如出血、包皮感染、紅腫、包皮撕裂、粘連、尿潴留等，但絕大多數均可自愈，因此本研究不考慮手術不良反應的治療費用，考慮到不同的手術方式僅在成本上存在差異性，本文將在敏感性分析中予以探討。健康人群效用為1，死亡為0，疾病狀態(tài)效用參數來源于Tammy開展的meta分析研究，HIV感染者效用約為0.82-0.94，AIDS病人約為0.70。并在后續(xù)不確定性分析中對假設的成本與效用進行不確定性分析。根據《中國藥物經濟學評價指南(2020)》，采用5%的貼現率對成本和健康產出進行貼現，采用2019年1倍中國人均GDP(70892元)作為意愿支付閾值(willingness to pay，WTP)(數據來自于國家統計局官方網站)。成本與效用值參數及分布見表2。

2 結果

2.1 成本效用分析

在研究期限內，對照組人均成本為4331.59元，人均效用為18.437990 質量調整壽命年(quality-adjusted life years，QALYs)，試驗組人均成本為 4635.66元，人均效用為18.439010 QALYs，兩組相比，增量成本為304.07元，增量效用為0.00102 QALYs，具備有效性，增量成本效用比(incremental cost utility ratio，ICUR)為298000.27元/QALY，大于3倍中國人均GDP，不具備經濟性。

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析。根據表1和表2中模型參數的范圍對存在不確定性的20個參數進行單因素敏感性分析，結果顯示，對ICUR影響最大的5個參數依次為每個性伴異性傳播概率(女傳男)、貼現率、男性每年性交性伴數、包皮手術成本、男性安全套使用比例。單因素敏感性分析結果見圖2，仍需進一步探討經濟性結果的不確定性。

圖2 單因素敏感性分析

2.2.2 概率敏感性分析。根據表1和表2中模型參數的范圍與分布對存在不確定性的20個參數進行概率敏感性分析，根據1000次蒙特卡洛模擬結果繪制成本效用散點圖及成本效果可接受曲線。由成本效用散點圖(圖3)可以看出試驗組相比于對照組在以3倍中國人均GDP作為意愿支付閾值的情況下，仍然僅有較小可能具有經濟性(32%可接受概率)。由成本效果可接受曲線(圖4)可見，當WTP在0-354460元/QALY(5倍中國人均GDP)的范圍內時，當意愿支付閾值大于353751元/QALY(50%可接受概率)時，試驗組才具有更大的成本效用優(yōu)勢，顯然試驗組在意愿支付閾值為212676元(3倍中國人均GDP)的情況下不具備經濟性。

圖3 成本效用散點曲線

圖4 成本效果可接受曲線

表2 成本與效用參數

3 討論

3.1 實施包皮環(huán)切術預防HIV感染具有有效性但不具備經濟性

艾滋病是一種潛伏期較長、危害較大的傳染病，雖然全世界眾多醫(yī)藥人員付出了巨大努力，但仍尚未研制出艾滋病的根治藥物或預防感染的疫苗。我國各級政府在防控艾滋病方面均投入了大量的財力、人力，多年防治實踐經驗證明，從傳播途徑上予以阻斷是防控艾滋病最為有效的舉措[7]。

艾滋病傳播途徑的阻斷措施多種多樣，有些效果較好但成本過高，鑒于防控資源有限，因此通過經濟學評價探討干預措施的經濟學對合理配置艾滋病防控資源極為重要。因此本研究基于全社會角度，參考隨機對照試驗結果[8]，建立動力學模型探討在四川省涼山彝族自治州對健康男性實施包皮環(huán)切術來預防艾滋病的有效性和經濟性，結果顯示實施包皮環(huán)切術預防艾滋病具有有效性，試驗組相比于對照組可以避免13366名感染者的發(fā)生，人均增量效用約為0.00102QALYs；但實施包皮環(huán)切術將人均額外支出304.07元，ICUR為298000元/QALY，大于3倍中國人均GDP(2019年)。根據WHO關于衛(wèi)生經濟干預措施的推薦意見，當ICUR大于3倍當地人均GDP時，該干預措施不具備經濟性，因此即使實施包皮環(huán)切術可以有效減少感染者的數量，但從經濟學的角度出發(fā)，實施包皮環(huán)切術預防HIV感染不具備經濟性。

3.2 基于衛(wèi)生健康角度，特殊人群可實施包皮環(huán)切術

艾滋病主要傳播途徑為性傳播，性生活人數與頻率等對經濟性結論影響較大，非洲等地實施包皮環(huán)切術預防HIV感染得出經濟性結論的主要原因是非洲等地較高的初始感染率和性生活頻率[9]。我國艾滋病防治形勢雖然日趨嚴峻，但受傳統文化影響，性文化偏于保守，艾滋病感染率與死亡率相比世界上大多數國家仍處于較低水平[10]。

盡管在涼山州這樣的地級市實施此類衛(wèi)生干預措施不具備經濟性，但從衛(wèi)生健康角度出發(fā)，實施包皮環(huán)切術可以有效減少感染者的數量，同時，從個人角度出發(fā)，包皮環(huán)切術不僅可以降低HIV感染風險，還對前列腺癌和陰莖癌等疾病有明顯的預防效果[9]。單因素敏感性分析顯示，當男性每年性交性伴侶數為5人時，ICUR僅為92613.76元/QALY，具備經濟性。因此，性行為較為活躍的人群實施包皮環(huán)切術降低疾病感染風險是可取之舉。

4 結論

本研究構建動態(tài)傳播模型模擬艾滋病的傳播感染，相比于大多數艾滋病干預措施經濟學評價常用的Markov等模型，考慮了干預措施的間接保護效果等因素[11]，評價結果更為科學可靠，具有方法學借鑒意義。但本研究仍然存在以下不足：①本研究所選取的數據大多來自參考文獻，文獻研究地區(qū)并非全部為涼山州，且并非來自同一研究對象，代表性和配合性較差；②因干預措施原因，本研究并未考慮除性接觸傳播以外的其他傳播途徑，人群感染率變化可能會與真實情況略微有一定出入；③并未考慮除HIV感染以外包皮環(huán)切術可預防的其他病毒感染；④本研究的假設在一定程度上限制了結論的可推廣性；⑤本研究并未考慮除異性性傳播以外的其他傳播途徑。