高 刻 楊 君 徐華建

江蘇省淮安市第一人民醫(yī)院分院心血管內(nèi)科，江蘇淮安 223002

近期心力衰竭發(fā)病率、死亡率不斷升高[1-3]。低鈉血癥是心力衰竭患者常見的電解質(zhì)紊亂，可造成非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[4-6]，住院患者中低鈉血癥發(fā)生率在30%左右[7]。目前臨床針對心力衰竭合并低鈉血癥患者多以限鹽、限水、利尿等藥物治療為主，托伐普坦片是臨床治療心力衰竭合并低鈉血癥的常用藥物之一，但仍有部分患者存在效果不佳等問題[8-9]。沙庫巴曲纈沙坦鈉有擴(kuò)張血管、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)、促進(jìn)尿鈉排泄的作用，沙庫巴曲纈沙坦鈉片可改善心力衰竭患者癥狀，降低病死率[10]。目前，關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦鈉片對心力衰竭合并低鈉血癥患者心室重構(gòu)的影響研究較少，仍需探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批。本研究選取2017 年3 月至2020 年3 月江蘇省淮安市第一人民醫(yī)院分院診治的82 例心力衰竭合并低鈉血癥患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組、對照組，各組41 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[11]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血鈉＜135 mmol/L；③年齡＞18 歲；④生命體征及病情穩(wěn)定；⑤研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有心源性休克史；②急性心力衰竭；③伴有免疫缺陷性、傳染性疾病或營養(yǎng)不良；④伴有惡性腫瘤或重要臟器功能嚴(yán)重障礙；⑤醫(yī)患溝通障礙；⑥既往有藥物過敏史；⑦妊娠或哺乳。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差；②未完成治療療程。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

患者均行強(qiáng)心、利尿、補(bǔ)鈉等常規(guī)治療。對照組口服托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，生產(chǎn)批號：H20110115），每次15 mg，每天1 次。研究組托伐普坦片使用情況同對照組完全一致，另口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG 公司，生產(chǎn)批號：J20171054）治療，100 mg/d，2 次/d。所有患者均持續(xù)治療6 個月后觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。顯效：治療后臨床癥狀消失，紐約心臟病學(xué)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級改善≥Ⅱ級；有效：治療后癥狀改善，NYHA 分級改善Ⅰ級；無效：治療后癥狀、NYHA 分級無好轉(zhuǎn)?？傆行?顯效+有效。②心室重構(gòu)：患者治療前后（治療3 個月后）均行彩色多普勒超聲儀（Acuson Sequoia 512，德國SIEMENS 公司）心動圖檢查，記錄其左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）。③生化指標(biāo)：患者治療前后均采集靜脈血液5 ml，離心分離，用全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司AU5800 型）測定血清中鈉離子，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血漿N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTpro-BNP）、血清白細(xì)胞介素-33（interleukin-33，IL-33）水平，試劑盒均購自美國貝克曼公司。④記錄兩組治療期間藥物不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較

治療前，兩組LVEF、LVEDD、LVESD 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組LVEF 高于治療前，LVEDD、LVESD 低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；研究組治療后LVEDD、LVESD 低于對照組，LVEF 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較（）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVESD：左心室收縮末期內(nèi)徑

2.3 兩組治療前后生化指標(biāo)比較

治療前，兩組血鈉、NTpro-BNP、IL-33 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組血鈉高于治療前，NTpro-BNP、IL-33 低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；研究組治療后鈉含量高于對照組，NTpro-BNP、IL-33 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后生化指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后生化指標(biāo)比較（）

注 與本組治療前比較，aP ＜0.05。NTpro-BNP：N 末端腦鈉肽前體；IL-33：白細(xì)胞介素-33

2.4 兩組藥物安全比較

對照組、研究組分別有1 和2 例口干，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.44%、4.88%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.002，P ＞0.05）。

3 討論

低鈉血癥在心力衰竭中發(fā)生率在10%～30%，與心力衰竭病程、大劑量利尿藥物的應(yīng)用有關(guān)[12-14]。重癥心力衰竭合并低鈉血癥時大量補(bǔ)鈉則會加重心臟容量負(fù)荷，導(dǎo)致惡性循環(huán)[15-18]，補(bǔ)鈉利尿藥物治療需謹(jǐn)慎。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是治療心力衰竭的常用藥物，其對合并低鈉血癥的心力衰竭患者的治療效果仍需進(jìn)一步驗證。本研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦鈉片用于心力衰竭合并低鈉血癥患者可改善心室重構(gòu)情況、增強(qiáng)治療效果。研究組治療后的血鈉水平高于對照組，NTpro-BNP、IL-33 水平均低于對照組，提示對心力衰竭合并低鈉血癥患者實施沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療可提高血鈉水平，降低炎癥因子、神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平，改善心功能。研究組、對照組分別有1 例和2 例口干，癥狀輕微，無需特殊處理，提示治療方案安全性良好。

心肌細(xì)胞損傷可合成、激活NTpro-BNP 等內(nèi)分泌因子活性，參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)心室重構(gòu)發(fā)生[19-20]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片屬于雙效抑制劑，可舒張血管、逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)、促鈉排泄。王毅等[21]研究顯示，托伐普坦和沙庫巴曲纈沙坦鈉片可改善慢性心力衰竭患者心功能，降低NTpro-BNP 含量。NTpro-BNP是心肌細(xì)胞分泌的肽類激素，有利尿、擴(kuò)血管、利鈉的作用，沙庫巴曲纈沙坦鈉片通過降低NTpro-BNP 水平，達(dá)到改善心力衰竭合并低鈉血癥患者心功能的效果。本研究結(jié)果再次印證了沙庫巴曲纈沙坦鈉片在心力衰竭合并低鈉血癥患者中的療效。IL-33 是跨模型ST2 的功能適配體，心肌細(xì)胞損傷后會釋放大量炎癥細(xì)胞，造成炎癥級聯(lián)擴(kuò)增反應(yīng)，IL-33 明顯升高[22-23]。宋麗穎等[24]、張相杰等[25]研究顯示IL-33、ST2 復(fù)合體參與心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞負(fù)荷過度導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)。本研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉片通過降低IL-33 水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮阻礙心室重塑、改善心功能的作用。

本研究存在一定局限性，樣本量較少，為單中心臨床對照研究，后期研究需擴(kuò)大樣本量，并開展多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗證本研究結(jié)論。此外，受時間、精力、成本等多方面限制，本研究僅觀察了心力衰竭合并低鈉血癥患者沙庫巴曲纈沙坦鈉片近期治療效果，未隨訪遠(yuǎn)期療效，后期研究將延長隨訪時間，進(jìn)一步觀察患者的遠(yuǎn)期療效。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療心力衰竭合并低鈉血癥可抑制心室重構(gòu)，改善低鈉血癥、炎癥因子、神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平，進(jìn)而增強(qiáng)治療效果，且安全性良好，具有臨床推廣價值。