張 慧，馬海娥，賀曉丹

陜西省榆林市第一醫(yī)院心內(nèi)科，陜西榆林 719000

冠心病為常見的心血管疾病，多發(fā)于老年人。研究表明，冠心病病死率較高，且易引發(fā)不良心血管事件，積極識(shí)別冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素是預(yù)防該病的重要措施[1]。已有研究證實(shí)，冠心病的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括吸煙史、高血壓等，此外炎癥因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平升高也是冠心病發(fā)病的影響因素[2-3]。生長素(Ghrelin)是內(nèi)源性促生長激素受體的配體，可與促生長激素受體結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)生長激素分泌及能量代謝的作用[4]。研究認(rèn)為，Ghrelin對(duì)心血管有保護(hù)作用，當(dāng)Ghrelin水平異常下降時(shí)，可誘導(dǎo)體內(nèi)細(xì)胞炎性反應(yīng)，并損傷血管內(nèi)皮功能，造成糖類和脂肪代謝紊亂，增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但有關(guān)血清Ghrelin水平對(duì)冠心病發(fā)病的影響研究仍較為缺乏[5]。本研究以100例接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的住院患者作為研究對(duì)象，分析血清Ghrelin水平檢測(cè)對(duì)冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月至2019年11月于本院心內(nèi)科住院并接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的患者100例作為研究對(duì)象，所有患者均詳細(xì)詢問病史，并進(jìn)行體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等。其中冠心病患者38例(冠心病組)，非冠心病患者62例(非冠心病組)。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動(dòng)脈造影術(shù)顯示至少1支冠狀動(dòng)脈狹窄程度>50%。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴急慢性感染性疾病者；伴血液系統(tǒng)、自身免疫性疾病者；伴惡性腫瘤者；伴精神疾病者；無法配合本研究者；既往診斷為冠心病或其他心血管疾病者(除高血壓外)。研究對(duì)象對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法 收集患者的臨床資料，(1)基本資料：包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史(有吸煙史判定標(biāo)準(zhǔn)為煙齡5年以上，至少10支/天)、飲酒史(有飲酒史判定標(biāo)準(zhǔn)為飲酒5年以上，至少每周1次)、高血壓史、糖尿病史、冠心病家族史等。(2)臨床指標(biāo)：包括收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、hs-CRP、胱抑素C(Cys C)、血尿酸(UA)、血肌酐(SCr)、Ghrelin、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(LP-PLA2)、甲殼質(zhì)酶蛋白40(YKL-40)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

血清學(xué)指標(biāo)均于行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)當(dāng)天清晨檢測(cè)，采集6 mL空腹肘靜脈血，分為兩管，其中1管采用血細(xì)胞分析儀(MEK-6318K)檢測(cè)WBC和RBC；另1管離心(2 500 r/min、10 min)后置于-80 ℃保存待測(cè)。采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FPG；TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA、SCr水平檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀(Beckman Au5800)；hs-CRP采用免疫比濁法檢測(cè)；Cys C采用免疫熒光層析法檢測(cè)；LP-PLA2、YKL-40、Ghrelin采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒購自上?；鶢栴D生物科技有限公司。LVEDD和LVEF于冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前使用IE33彩色超聲診斷儀(飛利浦公司)進(jìn)行掃描測(cè)量。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病家族史、SBP、DBP、WBC、RBC、TG、TC、LDL-C、FPG、UA、SCr水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。冠心病組年齡>60歲的患者比例、hs-CRP、Cys C、LP-PLA2、YKL-40水平及LVEDD明顯高/大于非冠心病組，HDL-C、Ghrelin水平及LVEF明顯低于非冠心病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

組別nSBP(x±s,mm Hg)DBP(x±s,mm Hg)WBC(x±s,×109/L)RBC(x±s,×1012/L)TG(x±s,mmol/L)TC(x±s,mmol/L)冠心病組38137.69±17.3482.53±7.597.11±1.314.24±0.871.56±0.424.58±1.03非冠心病組62134.52±15.3980.69±6.586.85±1.144.07±0.761.47±0.394.49±0.98χ2/t0.9531.2801.0451.0271.0880.049P0.3430.2040.2980.3070.2790.961

組別nHDL-C(x±s,mmol/L)LDL-C(x±s,mmol/L)FPG(x±s,mmol/L)hs-CRP(x±s,mg/L)Cys C(x±s,mg/L)UA(x±s,μmol/L)冠心病組381.22±0.243.09±0.616.11±1.3211.35±3.410.90±0.24346.74±47.37非冠心病組621.37±0.282.95±0.585.89±1.044.54±1.280.78±0.19336.17±42.32χ2/t2.7411.1490.92614.2112.7701.158P0.0070.2530.357<0.0010.0070.250

組別nSCr(x±s,μmol/L)Ghrelin(x±s,pg/mL)LP-PLA2(x±s,μmol/L)YKL-40(x±s,μmol/L)LVEDD(x±s,mm)LVEF(x±s,%)冠心病組3871.06±11.332.15±0.43279.46±41.16121.77±23.4344.53±3.1753.96±5.46非冠心病組6273.77±10.072.97±0.54221.65±37.6893.65±18.7941.77±2.6957.99±7.31χ2/t1.2457.9397.1896.6054.6512.932P0.216<0.001<0.001<0.001<0.0010.004

2.2冠心病發(fā)病的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)及既往報(bào)道中可能影響冠心病發(fā)病的因素(吸煙史、糖尿病史、LDL-C)[6]作為自變量，以是否確診冠心病作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HDL-C(OR=0.321，95%CI：0.104～0.723)、hs-CRP(OR=5.882，95%CI：1.899～18.219)、Ghrelin(OR=0.244，95%CI：0.089～0.669)、LP-PLA2(OR=7.686，95%CI：2.379～24.832)、YKL-40(OR=3.784，95%CI：1.222～11.717)、LVEDD(OR=2.767，95%CI：1.381～5.544)、LVEF(OR=0.287，95%CI：0.101～0.816)是冠心病發(fā)病的影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 冠心病發(fā)病的多因素Logistic回歸分析

2.3血清Ghrelin對(duì)冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 血清Ghrelin預(yù)測(cè)冠心病發(fā)病的曲線下面積(AUC)為0.829(95%CI：0.694～0.938)，最佳臨界值為2.58 pg/mL，此時(shí)靈敏度為0.867，特異度為0.681，見圖1。

圖1 血清Ghrelin預(yù)測(cè)冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

3 討 論

關(guān)于引起冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素相關(guān)研究已有報(bào)道，但囊括的因素并不全面[7]。本研究納入100例接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的住院患者，分析了患者基本信息、既往病史、血糖、血壓、血脂、WBC、RBC、hs-CRP、Cys C、UA、SCr、Ghrelin、LP-PLA2、YKL-40以及LVEDD、LVEF等諸多因素對(duì)冠心病患者發(fā)病的影響，與以往研究相比所囊括的影響因素更全面，所得結(jié)果可靠性更高。

本研究通過單因素比較和多因素Logistic回歸分析證實(shí)，HDL-C、hs-CRP、Ghrelin、LP-PLA2、YKL-40、LVEDD、LVEF是冠心病發(fā)病的影響因素。血脂對(duì)冠心病發(fā)病的影響已被證實(shí)，本研究結(jié)果顯示，HDL-C水平升高是冠心病發(fā)病的保護(hù)因素，較高的HDL-C水平可降低冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。HDL-C包含較多的蛋白質(zhì)和磷脂，而所含的TG和TC較少，可減少血漿中TC和TG進(jìn)入血管內(nèi)皮后發(fā)生沉積，改善血管彈性，避免管腔變小[8]。動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病進(jìn)展的基礎(chǔ)，而血管內(nèi)炎性反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化過程。hs-CRP為非特異性炎癥標(biāo)志物，與心血管事件有較大關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP可誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子表達(dá)，促使單核細(xì)胞趨化蛋白的分泌，造成血管功能失調(diào)，使斑塊穩(wěn)定性降低[9]。LP-PLA2和YKL-40是新型炎癥標(biāo)志物，可反映血管炎性反應(yīng)，且獨(dú)立于傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物。在炎癥環(huán)境下，LP-PLA2和YKL-40可由局部活化的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞異常分泌、釋放，與全身性炎癥標(biāo)志物相比具有更高的特異性[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，LP-PLA2和YKL-40在破裂的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的壞死核心區(qū)異常高表達(dá)，推測(cè)二者是通過激活增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的相關(guān)途徑誘發(fā)冠心病[11]。LVEDD可反映機(jī)體心室重構(gòu)情況，LVEDD越大，心室重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)越大，發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)越大，LVEF反映心功能狀態(tài)，LVEDD越大，LVEF越低，心肌損害越嚴(yán)重，心臟處于超負(fù)荷狀態(tài)，心輸出量不足，血液靜脈回流，心肌收縮力減弱，冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[12]。鄭志君等[13]的研究也證實(shí)，LVEF下降是冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)論一致。徐玲等[14]研究表明，有吸煙史、高血壓史等是冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。本研究中吸煙史和高血壓史并未入選冠心病患者發(fā)病的影響因素，與上述研究結(jié)論不同，可能與患者SBP、DBP具體水平以及對(duì)吸煙史的定義不同有關(guān)。

Ghrelin是一種多肽，最早在實(shí)驗(yàn)小鼠的胃組織中發(fā)現(xiàn)，Ghrelin被證實(shí)與其受體結(jié)合后可發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括促進(jìn)生長激素釋放，減少脂肪利用，調(diào)節(jié)能量平衡，調(diào)節(jié)糖脂代謝等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin和Ghrelin受體在人體心血管系統(tǒng)中也廣泛存在，血清Ghrelin對(duì)心血管結(jié)構(gòu)和功能可產(chǎn)生明顯影響，與冠心病、糖代謝異常關(guān)系密切[15]。本研究結(jié)果證實(shí)，血清Ghrelin水平升高是冠心病的保護(hù)因素，血清Ghrelin水平越高，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越低。研究顯示，高水平血清Ghrelin可通過擴(kuò)張血管、改善心肌缺血、改善細(xì)胞內(nèi)皮功能等機(jī)制發(fā)揮對(duì)心血管的保護(hù)作用，而低水平血清Ghrelin則會(huì)造成冠心病的發(fā)生與發(fā)展[16-17]。外源性補(bǔ)充Ghrelin可顯著改善心功能，抑制心室重構(gòu)，從而降低冠心病患者的早期病死率。有研究發(fā)現(xiàn)，血清Ghrelin水平與LVEDD之間呈明顯負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與LVEF呈明顯正相關(guān)(P<0.05)[18]。本研究結(jié)果顯示，冠心病組患者的LVEDD較非冠心病組更大，血清Ghrelin水平和LVEF更低。也有研究認(rèn)為，Ghrelin可有效抑制細(xì)胞炎性反應(yīng)，阻礙交感神經(jīng)活動(dòng)，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化[19]。目前，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，也是引發(fā)心血管疾病的重要原因，而Ghrelin可通過改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能來調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)心血管的保護(hù)作用。此外，Ghrelin可通過對(duì)糖調(diào)節(jié)蛋白78、AMP激活的蛋白激酶、Caspase-12蛋白表達(dá)水平的調(diào)節(jié)抑制缺血和缺氧等誘發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而減輕心肌細(xì)胞缺血-再灌注損傷，降低冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Ghrelin對(duì)交感神經(jīng)活性也有抑制作用，可通過對(duì)膠原mRNA表達(dá)、膠原纖維比例的調(diào)控作用抑制心肌重構(gòu)，降低左心室收縮/舒張末期壓力，減輕心肌損傷。繪制的ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清Ghrelin預(yù)測(cè)冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.829，有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，最佳臨界值為2.58 pg/mL，當(dāng)血清Ghrelin低于2.58 pg/mL時(shí)，應(yīng)注意預(yù)防冠心病的發(fā)生。

綜上所述，血清Ghrelin是冠心病發(fā)病的影響因素，較高水平的血清Ghrelin對(duì)心血管具有保護(hù)作用，監(jiān)測(cè)血清Ghrelin水平可有效預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。