呂云鵬，慕曉瑩，周芬

(北京中醫(yī)藥大學(xué) 護(hù)理學(xué)院，北京100029)

合理選擇結(jié)局指標(biāo)不僅是科學(xué)評(píng)價(jià)干預(yù)效果和疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵，還有助于同類研究橫向比較和高質(zhì)量證據(jù)的生成、推廣，對(duì)提高臨床護(hù)理研究質(zhì)量、指導(dǎo)護(hù)理實(shí)踐均有重要意義[1]。然而，結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性極大地造成研究浪費(fèi)，并阻礙系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析等高級(jí)別證據(jù)的生成[2]。2010年，國(guó)際上成立“有效性試驗(yàn)核心結(jié)局指標(biāo)”(core outcome measures in effectiveness trials，COMET)工作組，明確了構(gòu)建某一疾病(含或不含干預(yù)措施)核心結(jié)局指標(biāo)集(core outcome set，COS)的必要性和緊迫性，2017年發(fā)布了指導(dǎo)COS構(gòu)建的《The COMET Handbook:version1.0》(以下簡(jiǎn)稱“COMET手冊(cè)”)[3]。目前，國(guó)際COS研究側(cè)重于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)側(cè)重于中醫(yī)藥領(lǐng)域，護(hù)理領(lǐng)域COS相對(duì)較少但有上升趨勢(shì)，對(duì)護(hù)理發(fā)展有重要意義。本文以COMET手冊(cè)為基礎(chǔ)，對(duì)COS定義和內(nèi)涵、應(yīng)用價(jià)值、構(gòu)建方法進(jìn)行綜述，并通過(guò)一項(xiàng)實(shí)例思考并提出護(hù)理領(lǐng)域COS構(gòu)建的3個(gè)建議：結(jié)合理論以豐富結(jié)局指標(biāo)反應(yīng)的維度；考慮不同護(hù)理干預(yù)的敏感性結(jié)局指標(biāo)以體現(xiàn)其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)；將“以患者為中心”的理念深植于COS構(gòu)建全過(guò)程以充分了解患者需求，以期為護(hù)理研究者開(kāi)展COS研究提供參考。

1 COS定義和內(nèi)涵

COS是特定疾病或試驗(yàn)人群的所有臨床試驗(yàn)均應(yīng)測(cè)量和報(bào)告的、公認(rèn)的最小結(jié)局指標(biāo)集合[4]。“特定疾病”指明具體健康問(wèn)題?！八小睆?qiáng)調(diào)同一疾病的COS應(yīng)具有普適性?！肮J(rèn)”提示COS的構(gòu)建應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范、符合重要利益相關(guān)者的共同觀點(diǎn)。“最小”是對(duì)核心結(jié)局指標(biāo)數(shù)量的要求，過(guò)多既無(wú)法體現(xiàn)“核心”的精簡(jiǎn)內(nèi)涵，也難以展示對(duì)準(zhǔn)確且“最重要”的要求。過(guò)少則因結(jié)局指標(biāo)選擇的單一性而忽視干預(yù)效果的多維性。值得注意的是，在遵循COS構(gòu)建基本原則的基礎(chǔ)上，可增加其他重要結(jié)局指標(biāo)以滿足研究需求。

2 COS的應(yīng)用價(jià)值

2.1 降低臨床研究結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性 結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性包括結(jié)局指標(biāo)數(shù)量多、定義不規(guī)范[5-6]。一項(xiàng)研究[5]顯示，納入的122項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)共報(bào)告516種結(jié)局指標(biāo)，使得研究者很難選出重要的結(jié)局指標(biāo)。另一研究[6]納入的50種結(jié)局指標(biāo)中，同一指標(biāo)的定義多達(dá)6種，沒(méi)有規(guī)范定義。Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)要求僅展示有決定作用的7個(gè)重要結(jié)局指標(biāo)，避免無(wú)意義結(jié)局指標(biāo)對(duì)研究者的誤導(dǎo)[7]。COS可為研究者提供最重要的幾個(gè)結(jié)局指標(biāo)，進(jìn)而降低異質(zhì)性。

2.2 減少選擇報(bào)告偏倚 當(dāng)研究者基于對(duì)結(jié)果的解讀而選擇報(bào)告部分結(jié)局指標(biāo)時(shí)，就產(chǎn)生了選擇報(bào)告偏倚，可造成研究結(jié)論的潛在偏差[8]。研究[9]顯示，2項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析納入的RCT中，93.1%的研究因未報(bào)告注冊(cè)方案中的指標(biāo)“不良事件”，降低了研究結(jié)果的可信度。COS的構(gòu)建為某一健康問(wèn)題提供了應(yīng)報(bào)告的、最核心的結(jié)局指標(biāo)，理論上能減少結(jié)局指標(biāo)選擇報(bào)告偏倚。

2.3 重視患者等多方利益相關(guān)者的觀點(diǎn) 在健康或醫(yī)療保健問(wèn)題面前，患者及其家屬、醫(yī)護(hù)人員等需要決定最優(yōu)護(hù)理方案，而結(jié)局指標(biāo)的選擇是關(guān)鍵。由于醫(yī)療保健管理向以患者為中心的理念轉(zhuǎn)變，結(jié)局指標(biāo)的選擇也逐漸重視患者觀點(diǎn)[10]。研究[11]顯示，患者及其家屬更關(guān)注癥狀嚴(yán)重程度的減輕及幸福感的提升，醫(yī)護(hù)人員可能對(duì)臨床結(jié)局更感興趣，政策制定者更關(guān)注干預(yù)措施的安全性及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等結(jié)局。因此，其他利益相關(guān)者的觀點(diǎn)并不能完全代表患者觀點(diǎn)。COS的構(gòu)建鼓勵(lì)患者積極參與，以充分考慮決策制定過(guò)程中患者需求。

3 COS的構(gòu)建方法

目前國(guó)際上較為公認(rèn)的COS構(gòu)建方法在《The COMET Handbook:version1.0》(即COMET手冊(cè))[3]中給出，筆者將按2部分，8個(gè)步驟對(duì)構(gòu)建方法及構(gòu)建中的要點(diǎn)展開(kāi)分析。

3.1 構(gòu)建COS前的準(zhǔn)備

3.1.1 確定COS適用范圍 基于對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的了解，研究者需明確研究的“PICO”問(wèn)題，即“人群”(population)、“干預(yù)措施”(intervention)、“比較因素”(comparison)、“結(jié)局”(outcome)中的各要素。確定以上要素的重點(diǎn)是“適度”，若問(wèn)題過(guò)寬，COS將難以覆蓋重要結(jié)局指標(biāo)。若問(wèn)題過(guò)窄，將導(dǎo)致適用范圍受限，進(jìn)而增加COS傳播及推廣的難度。

3.1.2 明確必要性、注冊(cè)研究 根據(jù)PICO問(wèn)題，研究者應(yīng)先全面檢索COS注冊(cè)相關(guān)網(wǎng)站，確保沒(méi)有同主題的研究。目前，國(guó)外COS注冊(cè)網(wǎng)站包括：COMET網(wǎng)站(http://www.comet-initiative.org/)、風(fēng)濕病臨床試驗(yàn)結(jié)局測(cè)量(outcome measures in rheumatoid arhtritis clincal trials，OMERACT)網(wǎng)站(https://omeract.org/)，國(guó)內(nèi)僅中國(guó)臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研究中心(Chinese clinical trial core outcome set，ChiCOS)(http://www.chicos.org.cn)。以國(guó)際COS研究注冊(cè)常用平臺(tái)COMET網(wǎng)站為例，注冊(cè)時(shí)應(yīng)準(zhǔn)確填寫健康領(lǐng)域、目標(biāo)人群、利益相關(guān)者、研究類型及研究方法5個(gè)方面的具體信息。

3.1.3 確定指導(dǎo)小組成員 根據(jù)研究需要確定方法學(xué)家、研究人員、政策制定者、臨床專家等各領(lǐng)域?qū)＜?，共同組成指導(dǎo)小組，以指導(dǎo)、審核方案并監(jiān)督COS構(gòu)建全過(guò)程。

3.1.4 制定方案 關(guān)鍵在于結(jié)局指標(biāo)的來(lái)源(如檢索資源、研究類型等)、利益相關(guān)者的納入、共識(shí)過(guò)程、數(shù)據(jù)分析、倫理及成果傳播、利益沖突等。對(duì)此，國(guó)際上發(fā)布核心結(jié)局指標(biāo)集標(biāo)準(zhǔn)方案條目(core outcome set standardised protocol items，COS-STAP)指導(dǎo)制定COS研究方案[12]。

3.2 構(gòu)建COS的步驟

3.2.1 獲取現(xiàn)有結(jié)局指標(biāo) COMET手冊(cè)推薦通過(guò)系統(tǒng)綜述、質(zhì)性資料或國(guó)家審計(jì)數(shù)據(jù)等任意一種或幾種方法獲取現(xiàn)有結(jié)局指標(biāo)。其中，以系統(tǒng)綜述最為常見(jiàn)，通過(guò)檢索資源及研究類型可判斷檢索是否全面，也間接反映結(jié)局指標(biāo)獲取情況。如：RCT可能較其他類型研究的結(jié)局指標(biāo)方法學(xué)質(zhì)量更高，病例報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)更具獨(dú)特性。因此，應(yīng)盡可能檢索詳盡。檢索后，需提取結(jié)局指標(biāo)信息(名稱、定義、測(cè)量工具等)及文獻(xiàn)外部特征等。結(jié)局指標(biāo)分類可明確其所屬域、便于選擇測(cè)量工具。COMET手冊(cè)給出概念框架、其他結(jié)局框架兩類結(jié)局指標(biāo)分類指導(dǎo)(見(jiàn)表1)[13-21]。COMET網(wǎng)站推薦采用Williamson/Clarke結(jié)局框架。然而目前指標(biāo)分類存在的重疊問(wèn)題尚待解決，如風(fēng)濕病患者的“疼痛”在OMERACT Filter 2.0概念框架中既屬于“生命影響”又屬于“病理生理”領(lǐng)域。

表1 九種結(jié)局指標(biāo)分類框架

3.2.2 補(bǔ)充利益相關(guān)者結(jié)局指標(biāo) 檢索得到的結(jié)局指標(biāo)多立足科研人員立場(chǎng)，需補(bǔ)充重要利益相關(guān)者關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。COMET手冊(cè)建議采用質(zhì)性研究了解其他利益相關(guān)者的觀點(diǎn)，重點(diǎn)在于納入哪些利益相關(guān)者。質(zhì)性研究結(jié)果綜合了患者、醫(yī)護(hù)人員、家屬等的觀點(diǎn)，但未說(shuō)明結(jié)局指標(biāo)的優(yōu)先順序。其次，準(zhǔn)確捕捉重要利益相關(guān)者的觀點(diǎn)并凝練為結(jié)局指標(biāo)對(duì)研究者也極具挑戰(zhàn)，因此，研究者的資質(zhì)也很重要。除上述重要環(huán)節(jié)外，還應(yīng)考慮抽樣方法、樣本量、訪談提綱、資料收集與分析等具體細(xì)節(jié)。

3.2.3 德?tīng)柗茖＜易稍?以上步驟所得結(jié)局指標(biāo)都將作為德?tīng)柗茖＜易稍儐?wèn)卷的重要條目。作為明確結(jié)局指標(biāo)重要程度的關(guān)鍵，德?tīng)柗茖＜易稍兲貏e關(guān)注納入專家的國(guó)際代表性及患者參與。通常應(yīng)盡可能多的邀請(qǐng)代表各自領(lǐng)域的專家，如方法學(xué)專家、臨床專家等，咨詢至少需進(jìn)行2輪[21]。此外，是否進(jìn)行專家分組并確定組間人數(shù)、參與者信息、問(wèn)卷設(shè)計(jì)、評(píng)分方法及標(biāo)準(zhǔn)、每輪之間的反饋、失訪情況、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果展示均需考慮。

3.2.4 專家共識(shí) 專家(包括患者)在明確會(huì)議內(nèi)容的基礎(chǔ)上充分表達(dá)觀點(diǎn)是共識(shí)的關(guān)鍵。首先，明確邀請(qǐng)誰(shuí)、共識(shí)內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)等重要內(nèi)容。然后，專家對(duì)德?tīng)柗茖＜易稍儽Ａ舻慕Y(jié)局指標(biāo)投票，直至達(dá)成共識(shí)。共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)是決定核心結(jié)局指標(biāo)數(shù)量的關(guān)鍵，若評(píng)分間距過(guò)窄，可能導(dǎo)致核心結(jié)局指標(biāo)過(guò)少。若評(píng)分間距過(guò)寬，可能導(dǎo)致核心結(jié)局指標(biāo)過(guò)多。一般來(lái)說(shuō)，核心結(jié)局指標(biāo)為7(±2)個(gè)即可[22]。手冊(cè)還給出會(huì)前準(zhǔn)備、主持人的選擇、共識(shí)時(shí)間等方面的建議。盡管通過(guò)共識(shí)會(huì)議形成了普適性的COS，但未必能展示出不同干預(yù)措施的特色，如何在COS的基礎(chǔ)上科學(xué)地構(gòu)建體現(xiàn)干預(yù)特色的結(jié)局指標(biāo)集合也值得挖掘。為規(guī)范COS成果報(bào)告，研究者應(yīng)遵循核心結(jié)局指標(biāo)集標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告(core outcome set-standards for reporting，COS-STAR)[23]。COS的構(gòu)建，體現(xiàn)了循證與共識(shí)方法的有機(jī)融合，定量研究與定性研究結(jié)果的相互補(bǔ)充和疊加彌補(bǔ)了單一方法的不足，使得研究結(jié)果更具深度和廣度。

4 護(hù)理領(lǐng)域COS構(gòu)建方法應(yīng)用實(shí)例

以2021年發(fā)表的題為《壓力性損傷治療核心指標(biāo)集的構(gòu)建》[24]的研究為例介紹護(hù)理領(lǐng)域COS的構(gòu)建，以期為護(hù)理研究者提供參考。(1)確定COS適用范圍是壓力性損傷(pressure injury，PI)的所有臨床研究。(2)明確必要性、注冊(cè)研究。PI作為護(hù)理的一項(xiàng)重要工作，因其臨床研究結(jié)局指標(biāo)選擇的隨意、不規(guī)范、不一致等問(wèn)題阻礙了高質(zhì)量證據(jù)生成，所以開(kāi)展此研究。2019年，作者于COMET網(wǎng)站注冊(cè)該研究[25]，隨后在國(guó)際期刊發(fā)表研究方案[26]。(3)構(gòu)建COS的步驟：①獲取現(xiàn)有結(jié)局指標(biāo)。檢索國(guó)內(nèi)外6大數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù))，以成年P(guān)I患者為研究對(duì)象，納入所有治療性干預(yù)，研究類型為RCT和系統(tǒng)綜述/Meta分析，重點(diǎn)提取主要、次要結(jié)局指標(biāo)。在對(duì)獲取的473個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行規(guī)范、合并后根據(jù)Williamson/Clarke結(jié)局框架分類，獲得11個(gè)域，167類結(jié)局指標(biāo)。②補(bǔ)充利益相關(guān)者結(jié)局指標(biāo)。通過(guò)半結(jié)構(gòu)化訪談，獲得30位PI患者最關(guān)注的10個(gè)結(jié)局指標(biāo)，與檢索累計(jì)獲得67個(gè)高頻(頻次≥5)結(jié)局指標(biāo)，以此制定德?tīng)柗茖＜易稍儐?wèn)卷。③德?tīng)柗茖＜易稍儭９?輪，邀請(qǐng)51名來(lái)自4個(gè)國(guó)家的醫(yī)生、護(hù)士(皮膚科、脊髓損傷科等)、科研人員作為專家。專家對(duì)每個(gè)結(jié)局指標(biāo)條目評(píng)分，均值>7分的11個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)入專家共識(shí)。④專家共識(shí)。23位臨床、護(hù)理、方法學(xué)專家最終就愈合時(shí)間、治愈率、壓力性損傷愈合評(píng)價(jià)量表、生活質(zhì)量、不良事件、患者滿意度6個(gè)核心結(jié)局指標(biāo)達(dá)成共識(shí)。

5 構(gòu)建護(hù)理領(lǐng)域COS的思考

5.1 開(kāi)展基于理論的COS研究 COS的概念框架主要用于結(jié)局指標(biāo)分類，更關(guān)注疾病帶來(lái)的各種不良影響的轉(zhuǎn)歸。然而，護(hù)理領(lǐng)域中患者不是單一個(gè)體或某一患病群體，疾病對(duì)人的影響是多維的，涉及生理、心理、社會(huì)功能及其周圍環(huán)境等多個(gè)維度，故除患者層面，還可從患者周圍人員、家庭環(huán)境及社會(huì)角度評(píng)估護(hù)理轉(zhuǎn)歸。如，癡呆患者給照顧者帶來(lái)的負(fù)擔(dān)，一直都是護(hù)理人員重視的結(jié)局指標(biāo)。因此，在構(gòu)建護(hù)理領(lǐng)域COS時(shí)，須同時(shí)基于適合的理論，如社會(huì)生態(tài)系統(tǒng)理論，盡可能全面考慮復(fù)雜情境下以患者為中心的各種結(jié)局指標(biāo)[27]。

5.2 關(guān)注不同護(hù)理干預(yù)的敏感性結(jié)局指標(biāo) 與臨床醫(yī)學(xué)的干預(yù)不同，護(hù)理干預(yù)以對(duì)癥支持性為主，如健康教育以提高對(duì)疾病認(rèn)知為目的。因此，護(hù)理領(lǐng)域的COS構(gòu)建，還需考慮護(hù)理干預(yù)本身的特點(diǎn)和作用機(jī)理，選取其敏感的特色結(jié)局指標(biāo)。如中醫(yī)護(hù)理中的手法排乳干預(yù)哺乳期乳腺炎，最具特色的結(jié)局指標(biāo)在于其安全性和患者對(duì)手法帶來(lái)疼痛的耐受度。

5.3 深植以患者為中心的護(hù)理理念 COS的構(gòu)建重視多方利益相關(guān)者的觀點(diǎn)和意見(jiàn)，但護(hù)理領(lǐng)域更關(guān)注患者干預(yù)后的感受和體驗(yàn)。如何將“以患者為中心”的理念深植于整個(gè)構(gòu)建過(guò)程非常值得思考。如，德?tīng)柗茖＜医M成中，患者專家的來(lái)源、人數(shù)對(duì)結(jié)局指標(biāo)權(quán)重的影響等可能都需要進(jìn)一步探討。

綜上所述，COS對(duì)提高護(hù)理研究質(zhì)量及臨床護(hù)理水平具有重要意義。研究者應(yīng)根據(jù)研究目的和需要采取混合方法，注重多學(xué)科、國(guó)際合作，考慮患者及其他重要利益相關(guān)者的觀點(diǎn)。盡管現(xiàn)有護(hù)理領(lǐng)域COS研究基本遵循手冊(cè)的方法及流程，但仍有許多關(guān)鍵點(diǎn)需要考慮：如何基于理論拓寬復(fù)雜情境下結(jié)局指標(biāo)涉及的不同維度？如何根據(jù)不同護(hù)理干預(yù)考慮其特色結(jié)局指標(biāo)？如何將“以患者為中心”的理念深植于COS構(gòu)建全過(guò)程，使得研究更具深度，得到更廣泛的支持和傳播。此外，在COS確定后，手冊(cè)中對(duì)核心結(jié)局指標(biāo)測(cè)量工具的選擇也給出了方法指導(dǎo)，涉及的內(nèi)容及方法較多，筆者將在后續(xù)研究中繼續(xù)關(guān)注。