占 華 ，王慧華 ，潘惠玉

(1.桐鄉(xiāng)市第四人民醫(yī)院 全科門診，浙江 嘉興 314500；2.桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 嘉興 314500；3.桐鄉(xiāng)市婦幼保健院 婦產(chǎn)科，浙江 嘉興 314500)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種妊娠中晚期易發(fā)的妊娠并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為膽酸異常升高及皮膚瘙癢。ICP患者母體在終止妊娠后，臨床病癥會(huì)隨之消失，且相關(guān)血清指標(biāo)也會(huì)恢復(fù)正常，但會(huì)增加早產(chǎn)、胎兒窘迫、圍產(chǎn)兒死亡、死胎等不良圍產(chǎn)結(jié)局概率。目前為止，尚未有針對(duì)ICP高危診斷的特異性較高的檢測(cè)指標(biāo)。有研究表明血清甘膽酸(glycocholic acid hydrate，CG)水平與胎兒并發(fā)癥發(fā)生率呈正相關(guān)，可以用于ICP診斷。孕期促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)失衡引發(fā)ICP，因此也可用于ICP的檢測(cè)。本研究觀察ICP孕婦CG、TSH水平的變化，并探討CG、TSH在ICP中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取桐鄉(xiāng)市第四人民醫(yī)院2017年8月—2018年7月就診的ICP孕婦257例，均符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》中ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)，單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠前有肝膽病史；②合并有前置胎盤、子癇前期及羊水過(guò)少情況；③妊娠前合并全身急、慢性病；④妊娠前合并嚴(yán)重自身免疫缺陷病。將257例ICP患者設(shè)為ICP組，并選取同期進(jìn)行產(chǎn)檢的健康孕婦60例作為對(duì)照組。ICP組孕婦年齡19～42歲，平均(27.59±6.48)歲；孕周19～36周，平均(27.39±7.62)周，其中輕度ICP(10 μmol/L ≤ TBA < 40 μmol/L，且僅發(fā)生皮膚瘙癢)149例，重度ICP(TBA≥40 μmol/L，除皮膚瘙癢外還有其他癥狀)108例。對(duì)照組孕婦年齡19～41歲，平均(28.19±8.68)歲；孕周18～36周，平均(27.52±7.21)周。兩組孕婦的年齡、孕周等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 對(duì)照組孕婦于產(chǎn)檢當(dāng)日清晨采集空腹靜脈血3 mL于分離膠促凝管中，3 000 r/min離心5 min后留取1 mL上清液，保存于4 ℃條件下，12 h內(nèi)完成各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)。ICP組孕婦均于住院次日清晨采集空腹靜脈血3 mL，處理方法同對(duì)照組。

血清CG含量采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)，通過(guò)血清CG與CG抗體膠乳顆粒特異性反應(yīng)，結(jié)合成抗原抗體復(fù)合物，形成一定的濁度，改變了反應(yīng)液的透光性能。在抗體足量時(shí)，濁度的高低與血清CG含量成正比，通過(guò)測(cè)定濁度，與CG標(biāo)準(zhǔn)曲線比較，即能得出血清中準(zhǔn)確的CG含量。

采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALT、AST、TBA水平，TBA含量采用第4代酶循環(huán)法測(cè)量；羅氏601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)TSH水平。所有指標(biāo)的測(cè)量均使用儀器配套試劑，由專業(yè)熟練的檢驗(yàn)科醫(yī)師嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作步驟進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 比較各組孕婦血清中CG、TBA、ALT、AST、TSH水平的差異，記錄各組孕婦的圍產(chǎn)兒結(jié)局情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或百分比表示，比較采用檢驗(yàn)；應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)價(jià)血清CG、TSH水平診斷ICP的效能，并計(jì)算出Cut off值。<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ICP組和健康對(duì)照組孕婦血清指標(biāo)水平比較 檢測(cè)結(jié)果顯示，ICP組CG、TBA、ALT、AST、TSH水平均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 不同ICP程度孕婦血清指標(biāo)水平比較 比較不同ICP程度孕婦血清指標(biāo)水平，結(jié)果顯示，重度ICP組CG、TBA、ALT、AST、TSH水平均高于輕度ICP組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 各組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生情況 ICP孕婦均有早產(chǎn)、胎兒窘迫、圍產(chǎn)兒死亡、死胎情況，對(duì)照組中無(wú)圍產(chǎn)兒死亡及死胎情況，各組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生情況見(jiàn)表3。

表1 ICP組和健康對(duì)照組孕婦血清指標(biāo)水平比較Table 1 Comparison on levels of serum indexes between ICP group and healthy control

表2 不同ICP程度孕婦血清指標(biāo)水平比較Table 2 Comparison on levels of serum indexes among pregnant women with different severity of

表3 對(duì)照組及不同程度ICP組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生情況比較[n(%)]Table 3 Comparison of adverse outcomes in perinatal infants among control group and different ICP groups[n(%)]

2.4 血清CG、TSH診斷重度ICP的效能分析 ROC分析結(jié)果顯示，CG診斷重度ICP的AUC=0.904，95%CI為0.851～0.929，Cut off值為14.69 mg/L，TSH診斷重度ICP的AUC=0.837，95%CI為0.783～0.890，Cut off值為5.61 mIU/L，CG的AUC高于TSH，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 血清CG、TSH診斷重度ICP的ROC曲線Figure 1 ROC curves of serum CG and TSH in the diagnosis of severe ICP

3 討論

ICP發(fā)病的具體機(jī)制尚不明確，肝細(xì)胞受損是ICP發(fā)生的重要因素之一。當(dāng)孕婦肝細(xì)胞受損時(shí)，會(huì)引起膽汁酸(BA)代謝障礙，導(dǎo)致TBA水平及CG水平顯著升高。CG是妊娠晚期最主要的一種膽汁成分，由于妊娠期胎盤會(huì)合成大量雌、孕激素，肝臟代謝負(fù)荷加重，引起肝細(xì)胞膜、膽管膜的脂質(zhì)成分發(fā)生顯著變化，再加上肝小葉中央?yún)^(qū)周圍毛細(xì)血管內(nèi)膽汁淤積，導(dǎo)致CG代謝紊亂，孕婦發(fā)生ICP，而高水平的CG對(duì)母嬰結(jié)局影響非常大。CG是目前公認(rèn)的診斷及評(píng)價(jià)ICP最為敏感的指標(biāo)之一，但由于目前檢測(cè)方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)致其臨床價(jià)值受限，加上干擾因素多、特異性欠佳等因素，故目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中未將其列入檢測(cè)方法并細(xì)化判斷標(biāo)準(zhǔn)。與傳統(tǒng)的放射免疫法相比，膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)的CG結(jié)果穩(wěn)定，準(zhǔn)確性高，線性范圍廣，并且對(duì)大多數(shù)儀器適用，有利于急診檢測(cè)。因此，本研究利用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)量ICP孕婦的CG水平。

TBA作為肝臟分解膽固醇后的產(chǎn)物，絕大部分的BA會(huì)經(jīng)過(guò)腸壁吸收重返肝臟再利用，從而形成BA的腸肝循環(huán)，雖然有研究指出TBA可作為診斷和檢測(cè)ICP的指標(biāo)，但是也有研究表明TBA用于檢測(cè)ICP缺乏循證證據(jù)。孕早期母體甲狀腺激素會(huì)進(jìn)入羊水及卵黃囊液中，從而導(dǎo)致母體甲狀腺素需求升高，但母體合成及分泌不足，會(huì)導(dǎo)致TSH水平升高，因此TSH也可以作為一種ICP的輔助檢測(cè)指標(biāo)。

本研究結(jié)果中，ICP孕婦血清中CG、TBA、ALT、AST、TSH水平均高于健康孕婦，可能是因?yàn)镮CP孕婦肝功能存在不同程度的損傷，ALT及AST等肝功能指標(biāo)升高，同時(shí)膽汁排泄受到了阻礙從而在外周血循環(huán)中堆積，進(jìn)而引起CG、TBA水平升高，同時(shí)甲狀腺素的合成及分泌不足，會(huì)促使機(jī)體TSH的分泌升高，以加強(qiáng)甲狀腺功能，促進(jìn)甲狀腺素分泌。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)CG、TBA、ALT、AST、TSH水平隨著ICP嚴(yán)重程度加深而升高，與黃中志的研究結(jié)果一致，表明CG、TBA、ALT、AST、TSH水平與ICP病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切。

ICP母體預(yù)后良好，主要危害圍產(chǎn)兒。有研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦發(fā)生早產(chǎn)的概率為19.0%～60.0%，發(fā)生胎兒窘迫的概率為22.0%～41.0%，圍產(chǎn)兒死亡的發(fā)生率為11.0%～20.0%，死胎的發(fā)生率為2.0%，可見(jiàn)ICP早期診斷及治療對(duì)于降低新生兒不良結(jié)局意義重大。本次研究中，ICP組孕婦圍產(chǎn)兒的早產(chǎn)及胎兒窘迫的發(fā)生率均高于健康對(duì)照組，可能是因?yàn)镮CP導(dǎo)致TBA升高，會(huì)刺激前列腺素的釋放，提高子宮肌層對(duì)縮宮素的敏感度，從而引起孕婦早產(chǎn)，同時(shí)高水平的膽汁酸會(huì)讓絨毛間隙變窄，胎盤內(nèi)供血不足，導(dǎo)致絨毛合體滋養(yǎng)層出現(xiàn)退行性改變，胎盤功能減弱，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)急性缺氧，引起胎兒窘迫甚至死亡。本研究結(jié)果還顯示，CG、TSH診斷重度ICP的AUC分別為0.890、0.837，表明CG、TSH對(duì)重度ICP的鑒別有一定的臨床價(jià)值，可見(jiàn)本次研究所采取的CG測(cè)量方式準(zhǔn)確性高，能夠區(qū)分CG和其他膽汁酸，干擾因素較少。

綜上所述，ICP孕婦血清CG、TSH均高于正常孕婦，并且CG、TSH在診斷重度ICP有較高的應(yīng)用價(jià)值。但本研究樣本量較小，還需要更大樣本量的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。