張淑萍

假基因（pseudogene）是功能基因發(fā)生突變、缺失或插入而失去表達(dá)功能的一種畸變基因，雖然不能被翻譯為功能蛋白，但與功能基因序列相似。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)假基因并不是所謂的“垃圾基因”，其在基因組進(jìn)化、基因表達(dá)和調(diào)控等方面發(fā)揮著重要作用。下面從假基因的發(fā)現(xiàn)、產(chǎn)生機(jī)制、來(lái)源、生物學(xué)意義等幾個(gè)方面對(duì)其進(jìn)行介紹。

1 ?假基因的發(fā)現(xiàn)

1977年，Jacq等人克隆了一個(gè)非洲爪蟾的無(wú)表達(dá)活性5S rRNA相關(guān)類似基因序列。與正常的5SrRNA 基因不同，其5′端有15 bp 的缺失以及14 bp 的錯(cuò)配序列，該序列的mRNA 分子在非洲爪蟾體內(nèi)檢測(cè)不出，科學(xué)家將這個(gè)5S rRNA 的同源物稱為假基因。

隨著基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了大量假基因，它們通常分散在有活性的功能基因之間。但多數(shù)假基因由于發(fā)生突變而失去原有編碼蛋白質(zhì)的功能，所以假基因是喪失功能的基因，常用Ψ表示。

2 ?假基因的產(chǎn)生機(jī)制

通過(guò)長(zhǎng)期研究，人們發(fā)現(xiàn)，有些假基因保留相應(yīng)功能基因間隔序列，有些不保留，其原因主要是其產(chǎn)生機(jī)制不同。假基因產(chǎn)生途徑主要有兩種（圖1），根據(jù)其產(chǎn)生途徑可分為復(fù)制型假基因和加工假基因兩種。

2.1 復(fù)制型假基因

在基因復(fù)制時(shí)，基因組DNA重復(fù)或染色體發(fā)生交叉互換過(guò)程中編碼區(qū)的功能區(qū)或調(diào)控區(qū)發(fā)生突變（如堿基的缺失、插入、置換或移碼），導(dǎo)致復(fù)制后功能基因喪失轉(zhuǎn)錄或翻譯功能，不能產(chǎn)生功能蛋白而成為假基因。

2.2 加工假基因

加工假基因又稱為返座假基因，其過(guò)程是DNA轉(zhuǎn)錄mRNA 后再逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，返座進(jìn)入基因組新位點(diǎn)，由于插入位點(diǎn)不合適或序列發(fā)生突變從而產(chǎn)生有缺陷拷貝的功能基因。加工假基因一般有小片段定向重復(fù)序列，3′末端帶有多聚腺嘌呤序列。

3 ?假基因的來(lái)源

目前，關(guān)于假基因的來(lái)源有兩種假說(shuō)。①假基因是進(jìn)化的遺跡?；蛟谥亟M時(shí)產(chǎn)生基因分化趨異，有用的被自然選擇保留下來(lái)成為基因簇中的一員，如珠蛋白基因;沒(méi)有用的則成為假基因，因而推測(cè)假基因的出現(xiàn)可能是較近的進(jìn)化事件，隨著歲月的流逝，假基因終將被淘汰。②假基因的產(chǎn)生與逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)。逆轉(zhuǎn)錄病毒通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄作用合成的cDNA重新插入到另一條染色體的功能基因中而成為假基因，如小鼠的α-假基因與α-珠蛋白基因不在同一條染色體上，在α-珠蛋白假基因的一端連接著與逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的“A型粒子”基因組。這一事件一定是發(fā)生在某一進(jìn)化時(shí)期的某些個(gè)體的生殖細(xì)胞中，從而使假基因得以在群體中遺傳下去。

4 ?假基因的生物學(xué)意義

以前，人們常認(rèn)為假基因是沒(méi)有功能的“垃圾基因”或“死亡基因”，但科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人類基因組中約有2萬(wàn)個(gè)假基因。那么，假基因和功能基因一樣豐富，為何哺乳動(dòng)物允許假基因如此大規(guī)模積累呢？隨著科研水平，尤其是生物信息學(xué)的發(fā)展，人們開(kāi)始覺(jué)察到假基因具有非常重要的生物學(xué)意義，潛藏著許多人類未知的秘密。

4.1 基因表達(dá)

從發(fā)現(xiàn)假基因以來(lái)，人們一直認(rèn)為假基因不具有編碼蛋白質(zhì)的功能。但在2002年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了具有編碼功能的磷酸甘油酸變位酶3假基因（PGAM3）后，這一觀點(diǎn)自此被打破。此后具有表達(dá)功能的NLRP2P 假基因和DUXAP8假基因也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。上述結(jié)果表明，有些假基因具有編碼蛋白質(zhì)的功能，參與生物體內(nèi)基因庫(kù)的儲(chǔ)備。

4.2 調(diào)控基因表達(dá)

假基因調(diào)控基因表達(dá)主要通過(guò)RNA介導(dǎo)進(jìn)行調(diào)控，如反義 RNA、siRNAs、miRNA 和 snoRNA 等，具體見(jiàn)表1。

4.3 標(biāo)記基因組進(jìn)化

假基因是發(fā)生突變的功能基因，是基因組DNA進(jìn)化的“遺跡”，它記錄了數(shù)百萬(wàn)年分子水平中基因組序列的進(jìn)化歷程，為基因組進(jìn)化研究提供了理想的材料。例如，在發(fā)育過(guò)程中，有些線粒體DNA轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，由于線粒體和核基因組遺傳密碼有所不同，這些線粒體DNA轉(zhuǎn)移后便喪失蛋白質(zhì)編碼功能，從而成為假基因。但這些假基因保持了真核生物基因組的流動(dòng)性，可作為基因組進(jìn)化的“分子化石”，同時(shí)大量加工假基因的返座作用所發(fā)生的遺傳變異可能為生物進(jìn)化提供豐富的原材料和動(dòng)力。

因此可以說(shuō)，已知的和潛在的假基因功能具有非常廣泛的、人們未曾想過(guò)的“隱秘功能”。

5 ?假基因的識(shí)別

研究發(fā)現(xiàn)，假基因存在于人類、小鼠、果蠅、線蟲(chóng)、酵母、大腸桿菌等多種基因組中，但在細(xì)菌和酵母菌等單細(xì)胞生物中分布較少。2003年，耶魯大學(xué) Ger??stein 實(shí)驗(yàn)室研究人員對(duì)人、小鼠、果蠅、線蟲(chóng)等物種基因組的搜索識(shí)別已經(jīng)完成。2007年，Katto 等人創(chuàng)建了假基因數(shù)據(jù)庫(kù)，為后續(xù)研究提供了重要的依據(jù)。假基因普遍分布于從細(xì)菌到高等生物中，假基因數(shù)量信息見(jiàn)表2。但在實(shí)際研究中，很難區(qū)分功能基因與重復(fù)假基因，還有一些假基因由于選擇壓力或突變作用而變得不可識(shí)別被淘汰。

6 ?假基因的展望

鑒于假基因的生物學(xué)意義，不能將“無(wú)功能”作為判斷假基因的依據(jù)。根據(jù)目前的假基因識(shí)別測(cè)序技術(shù)，科學(xué)家可以非?？焖俚貜幕蚪M中篩選出所需要的假基因進(jìn)行研究。假基因產(chǎn)生的同時(shí)也增加了基因多樣性，在基因組進(jìn)化過(guò)程中具有非常重要的意義。假基因的存在也會(huì)產(chǎn)生一些負(fù)面影響，有研究表明，血友病和脆性X綜合征等疾病是由于加工假基因返座插入所導(dǎo)致。

目前，假基因在研究心血管疾病和癌癥等方面都發(fā)揮著重要的作用，并且還處于起步階段，其具體的研究機(jī)制尚未明確，存在很大的研究空間。解釋假基因在各類疾病中的具體作用機(jī)制，可以為醫(yī)學(xué)臨床工作提供新的思路。

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