編譯 莫莊非

腦中已被安上電極的凱特?福拉多里

20年前，15歲的得克薩斯州少女凱特?福拉多里（Kate Folladori）確診癲癇。在此后的漫長尋醫(yī)旅程中，她嘗試了一系列治療卻始終難覓解藥。

與惡疾相伴的生活常常滋生焦躁，無法平靜。凱特有時甚至感覺時間都被扭曲變形，周遭一切似乎是超現(xiàn)實(shí)的?！拔矣绕溆浀媚莻€時刻——外面正下雨，但我的感覺是自己在看一個電視節(jié)目，節(jié)目內(nèi)容則是下雨……”

回憶超現(xiàn)實(shí)雨天的凱特已不再是少女，而是身處2019年的休斯敦貝勒圣盧克醫(yī)療中心、腦中安置電極、心下盼著自己癲癇發(fā)作的科學(xué)研究參與者。

貝勒圣盧克醫(yī)療中心的研究團(tuán)隊(duì)花費(fèi)數(shù)周，在她大腦中放置了電極絲用以記錄神經(jīng)活動，希望借此了解她癲癇發(fā)作的源頭，以及她是否適合接受組織切除手術(shù)或腦刺激植入物來抑制癲癇發(fā)作。

凱特需要執(zhí)行簡單的任務(wù)。她可能會在電腦屏幕上出現(xiàn)特定提示時按下按鈕，或者觀看旨在喚起她不同情緒的短片。當(dāng)她執(zhí)行任務(wù)時，研究者記錄下神經(jīng)活動。毫無疑問，從治療層面看，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對凱特本人的幫助不大——它甚至都不是為了直接治療癲癇，而是更傾向于解決一些關(guān)于大腦視覺和情感的基本問題。但在凱特看來，“周圍的人努力讓你開心發(fā)笑，交給你一些事情去做，給你定了一個目標(biāo)，這些對于我來說就夠了”。

研究團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人是貝勒醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)外科專家、凱特的神經(jīng)外科醫(yī)生薩米爾?謝斯（Sameer Sheth）。對于他來說，這項(xiàng)圍繞凱特的研究會給他提供非常寶貴的信息。如果不進(jìn)行侵入性手術(shù)（也就無法放置電極于顱內(nèi)），科學(xué)家就不可能深入洞察大腦活動，而僅以研究為目標(biāo)的侵入性手術(shù)又是不道德的。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）神經(jīng)倫理學(xué)項(xiàng)目的前主任、現(xiàn)在達(dá)娜基金會工作的卡拉?拉莫斯（Khara Ramos）表示：“參與這些顱內(nèi)研究的患者正在給予無價的禮物。”研究大腦功能的非侵入性方法，例如功能性磁共振成像和腦電圖，可以“提供良好的空間分辨率或時間分辨率，但無法同時提供這兩者”，而與腦組織接觸的電極細(xì)線可在毫米和毫秒的范圍內(nèi)精確檢測神經(jīng)元活動。研究人員能夠?qū)⒈粶y者的神經(jīng)活動與其實(shí)時體驗(yàn)聯(lián)系起來。

加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的神經(jīng)外科醫(yī)生伊扎克?弗里德（Itzhak Fried）說：“我們可以觸及人類體驗(yàn)的底層神經(jīng)機(jī)制?！?/p>

上述進(jìn)展——或者說顱內(nèi)人類神經(jīng)科學(xué)的蓬勃發(fā)展——要部分歸功于針對帕金森綜合征和癲癇等疾病的侵入性腦刺激療法的興起，以及最近的資金投入。根據(jù)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的神經(jīng)學(xué)家兼?zhèn)惱韺W(xué)家溫斯頓?蔣（Winston Chiong）的說法：“有能力從事這項(xiàng)工作的團(tuán)體明顯擴(kuò)大了?！?/p>

頭骨之下

然而，與人類大腦的直接接觸也引發(fā)了復(fù)雜的倫理問題。附于醫(yī)療程序之上的基礎(chǔ)科學(xué)研究通常不會帶給參與者臨床益處，患者往往在準(zhǔn)備接受重大手術(shù)之時被研究人員招募至某項(xiàng)目，而這個招募者有時就是他們的外科醫(yī)生。

蔣博士如此評論道：“患者處于一種非常微妙獨(dú)特的弱勢境地?！彼鸵恍┩刑岢隽艘韵聠栴}：如何驗(yàn)證患者確實(shí)是自愿參與項(xiàng)目的？如何向參與者清楚說明研究與臨床治療是彼此獨(dú)立的？如何確保研究工作不會損害或干擾治療？

這些擔(dān)憂促使一部分學(xué)者制定了一套道德承諾，用以指導(dǎo)該領(lǐng)域的研究，并于近期發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上。蔣博士表示：“我們神經(jīng)外科界的責(zé)任心使我備受鼓舞，但這個領(lǐng)域肯定會出現(xiàn)有違倫理準(zhǔn)則的情況。”

通過手術(shù)探索大腦基本功能并非新鮮事。從20世紀(jì)30年代起，加拿大神經(jīng)外科醫(yī)生懷爾德?彭菲爾德（Wilder Pen fi eld）開始通過切除腦內(nèi)小區(qū)域來治療癲癇患者。在手術(shù)過程中，他還開展探索，用電探針刺激腦組織，并詢問清醒的患者有何體驗(yàn)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)記錄，彭菲爾德繪制了著名的“感官侏儒圖”——反映引起身體不同部位感覺的大腦區(qū)域。

過去20年間，穿顱醫(yī)療技術(shù)興起，為研究者帶來了前所未有的問腦良機(jī)。置入凱特顱內(nèi)的癲癇發(fā)作監(jiān)測電極和植入設(shè)備，可提供電刺激以阻止癲癇發(fā)作，治療嚴(yán)重強(qiáng)迫癥，以及控制帕金森綜合征等運(yùn)動障礙癥狀。植入式刺激設(shè)備也正被用于研究諸如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）和抑郁癥之類的疾病。

科學(xué)家要開展人腦的侵入性研究，只能選擇特殊的方式，那就是向顱內(nèi)植入醫(yī)療設(shè)備——它們能評估或治療某些疾病，也提供了收集更多腦部數(shù)據(jù)的機(jī)會。近距離觀察神經(jīng)元的動向，可幫助研究者建立起對于大腦功能的基本見解。

插入此類設(shè)備或旨在切除腦腫瘤的清醒開顱術(shù)有時會因不相關(guān)的實(shí)驗(yàn)而暫停。弗里德估計(jì)，北美現(xiàn)約有30個團(tuán)隊(duì)會在癲癇手術(shù)患者身上開展顱內(nèi)神經(jīng)科學(xué)研究。當(dāng)20年前他剛進(jìn)入該領(lǐng)域時，這么做研究的小組還不到10個。

在不少學(xué)者看來，那些長期駐留大腦的治療設(shè)備，其中一部分既可提供電刺激，又能讀出神經(jīng)活動，具備極大科研應(yīng)用潛力。UCLA的神經(jīng)科學(xué)家南西婭?蘇薩娜（Nanthia Suthana）就是挖掘其潛力的專家之一，致力于利用記錄來研究人腦的學(xué)習(xí)、記憶和空間導(dǎo)航?！按祟愔踩朐O(shè)備目前仍是未被充分利用的神經(jīng)數(shù)據(jù)的來源?！绷硪环矫?，一些癱瘓和截肢人士同意科學(xué)家向其腦中植入神經(jīng)記錄設(shè)備。這些研究有望帶來新的腦機(jī)接口方法，幫助失去運(yùn)動或交流能力的病人恢復(fù)健康。

顱內(nèi)研究面臨一系列獨(dú)有的限制。一方面，研究人員通常做不到記錄下任意腦區(qū)的神經(jīng)活動。根據(jù)弗里德的說法，“問題在于電極的位置”。

位于耳朵上方、被稱為顳葉的腦區(qū)是最常見的癲癇發(fā)作部位之一，因此弗里德等學(xué)者圍繞顳葉功能（包括記憶和語言處理）設(shè)計(jì)了大部分研究。例如，弗里德團(tuán)隊(duì)對癲癇患者的神經(jīng)記錄揭示了“記憶時刻”——大約出現(xiàn)于記憶浮現(xiàn)腦海前的一秒，編碼記憶的神經(jīng)元激活之時——的基礎(chǔ)。

麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)家伊芙琳娜?費(fèi)多連科（Evelina Fedorenko）指出，電極的精確位置因患者而異，使得數(shù)據(jù)缺少基準(zhǔn)。她的團(tuán)隊(duì)基于顱內(nèi)記錄，研究大腦如何使用通用和語言專用機(jī)制來理解語言。但該領(lǐng)域的一個問題是，由于符合條件的參與者太少，所以幾乎沒人去重復(fù)實(shí)現(xiàn)已有結(jié)果，“大家只想測試自己那套酷炫的新假設(shè)”。

如果把目光放更遠(yuǎn)，你會看到遠(yuǎn)處更艱巨的挑戰(zhàn)：對于實(shí)驗(yàn)室動物，科學(xué)家可以使用諸多強(qiáng)大的研究工具，包括針對腦細(xì)胞的基因操作；但對人類，很多工具都被禁止。美國國家神經(jīng)疾病和卒中研究所的項(xiàng)目主任吉姆?格納特（Jim Gnadt）如此說道：“當(dāng)關(guān)于人類顱內(nèi)的研究項(xiàng)目申請資助、接受審查時，你會發(fā)現(xiàn)它們很難與小動物研究競爭，因?yàn)楹笳邿o拘無束任君遨游，前者縮手縮腳毫無創(chuàng)意。”鑒于此，NIH的BRAIN計(jì)劃（全稱“應(yīng)用先進(jìn)革新神經(jīng)技術(shù)推進(jìn)大腦研究倡議”）于2017年創(chuàng)建了一個新項(xiàng)目，專為記錄顱內(nèi)活動的潛力研究提供資金，同時也將推進(jìn)跨學(xué)科合作。

一個獲得該項(xiàng)目支持的學(xué)者聯(lián)盟現(xiàn)已成為相關(guān)倫理探討的重要論壇，也是前述《神經(jīng)元》所載論文中倫理框架的制定者。并未參與論文撰寫的蔣博士表示，其他研究人員會認(rèn)真地對待它，因?yàn)椤皩⒂邢喈?dāng)大的壓力監(jiān)督研究者，確保他們在此框架內(nèi)運(yùn)作，調(diào)查人員正環(huán)顧著科學(xué)家的所作所為，盡可能確保每個人都按相同規(guī)則行事”。

新倫理框架的一個原則是：科學(xué)事項(xiàng)不應(yīng)影響臨床決策。這聽起來似乎很簡單，但我們要知道掌握決策權(quán)的人也是掌握專業(yè)權(quán)威的外科醫(yī)生/研究人員。聯(lián)盟成員、得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科醫(yī)生納德?普拉蒂安（Nader Pouratian）含蓄地表達(dá)了觀點(diǎn)：外科醫(yī)生在臨床決策中有自由裁量權(quán)，而這會影響他們在研究時想收集什么樣的研究數(shù)據(jù)。

謝斯醫(yī)生舉了個例子：在腦深部電刺激（DBS）手術(shù)的部分環(huán)節(jié)，患者應(yīng)接受全身麻醉還是保持清醒？與此相關(guān)的爭論一直存在。許多醫(yī)生出于讓病人舒適和便于手術(shù)的考量，選擇全麻。另一些同行則斷言，讓病人在醫(yī)生確定植入物位置時做出反應(yīng)可帶來更好的結(jié)果。

謝斯是后一種方式的支持者，但他所在的醫(yī)學(xué)中心于2019年將麻醉的DBS手術(shù)定為標(biāo)準(zhǔn)方式，因此他必須事先征求患者同意，方可進(jìn)行清醒的手術(shù)。謝斯對這種征求同意的方式感到不舒服，因此停止了此類研究。

如前文所述，招募患者參與研究這件事本身就令人憂慮。生物倫理學(xué)家一直以來就不提倡“雙重角色獲準(zhǔn)”，即同時擁有醫(yī)生和研究者雙重身份的專家邀請患者接受自己的“附帶研究的手術(shù)”，因?yàn)榛颊呋蛟S會為某種責(zé)任感和服從感所擾，還可能誤認(rèn)為附帶的研究具備治療益處。

但普拉蒂安表示，一部分來自NIH資助的學(xué)者聯(lián)盟（前文提及）的研究人員聲稱，他們是詢問患者并征求其同意的最佳人選，因?yàn)樗麄兞私獯祟愌芯亢湍X部手術(shù)本身的復(fù)雜性。普拉蒂安對這種觀點(diǎn)“略感矛盾”，“他們是我的病人，當(dāng)然會同意我的要求”。此外，他與UCLA的生物倫理學(xué)家阿什利?費(fèi)辛格（Ashley Feinsinger）獲得NIH資助，研究了非治療性顱內(nèi)研究參與者的動機(jī)及其對風(fēng)險和收益的看法。迄今為止的反饋顯示，對醫(yī)生或研究人員的信任對患者參與動機(jī)有重要影響。

凱特?福拉多里的案例就證明了這一點(diǎn)。用凱特的話說：“我真的很喜歡謝斯博士，這也是我參與他研究的部分原因，如果是別人問我，我可能會拒絕?！?/p>

普拉蒂安、謝斯和其他專家現(xiàn)在使用一種“混合同意程序”：外科醫(yī)生介紹研究項(xiàng)目，并回答患者方面提出的問題；研究團(tuán)隊(duì)里的另一名未參與患者治療的成員負(fù)責(zé)同意書簽署工作。根據(jù)《神經(jīng)元》雜志的論文，“只要臨床護(hù)理和研究之間的區(qū)別是明確的”，同意程序就可能因研究和機(jī)構(gòu)的不同而異。

大多數(shù)專家都認(rèn)同，要求患者執(zhí)行某些簡單任務(wù)或在癲癇監(jiān)測下回答問題，幾乎不造成除疲勞外的風(fēng)險，更大的風(fēng)險在于手術(shù)過程中的實(shí)驗(yàn)，且很難量化——實(shí)驗(yàn)將延長手術(shù)時間，通常增加20～30分鐘。

謝斯指出，長時間手術(shù)比短時手術(shù)有更高感染風(fēng)險，不過將一臺手術(shù)從3.5小時延長到4小時將帶來多少額外風(fēng)險呢？“我們暫且可以認(rèn)為它非常小，只是不會為零?！?/p>

手術(shù)過程中，研究人員有時會臨時決定在大腦表面放置一條額外電極，以收集更多數(shù)據(jù)。2021年4月，普拉蒂安和同事于《神經(jīng)外科》（Neurosurgery）雜志發(fā)表論文，分析了367例植入DBS設(shè)備的手術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，臨時放置額外電極用于研究并不會帶來更高的并發(fā)癥（例如腦出血）風(fēng)險。不過普拉蒂安仍會告訴患者，這些額外操作存在風(fēng)險?！皬呐R床角度講，我們所做的一切都有風(fēng)險，即便總體上它們沒有增加不良事件發(fā)生率。”

另一方面，患者對風(fēng)險及其他研究細(xì)節(jié)的認(rèn)知和記憶，也是不確定因素。賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)倫理學(xué)家安娜?韋克斯勒（Anna Wexler）和同事曾對22名同意于手術(shù)期間參與研究的帕金森綜合征患者進(jìn)行調(diào)查，并得到了令他們欣喜的結(jié)果：沒有參與者認(rèn)為附帶的研究對自己有直接好處。（該研究記錄眼球運(yùn)動期間的大腦活動，以探索大腦如何做出快速、靈活的決定。）

然而，在知情同意過程結(jié)束約一周后，僅剩大概23%的人還記得此前了解到的兩類研究風(fēng)險——感染風(fēng)險增加，以及數(shù)據(jù)共享所帶來的機(jī)密泄露風(fēng)險——中的任意一種。

韋克斯勒指出，患者可能在溝通階段比較清楚地理解了風(fēng)險，但經(jīng)過一段時間后，記憶所剩無幾。目前還沒有嚴(yán)格的證據(jù)助我們就此做判斷。

費(fèi)辛格和普拉蒂安正追尋著另一個問題的答案：患者認(rèn)為參與這些研究的價值何在？在2021年11月的國際神經(jīng)倫理學(xué)會年會（INS）上，費(fèi)辛格介紹了來自14位曾參與非治療性DBS電極植入研究的患者的訪談反饋。這些患者接受的植入研究與運(yùn)動障礙相關(guān)，而訪談則發(fā)生于研究結(jié)束后的2個月至2年內(nèi)。他們的表達(dá)展現(xiàn)了一種堅(jiān)定的信念，那就是此類基礎(chǔ)科學(xué)研究將給未來的治療（無論是對他們自己正遭受的運(yùn)動障礙還是其他腦部疾病）帶去回報(bào)。

驚厥性癲癇患者柯莉?韋思蓋特（Corey Westgate）就是持有這種信念的人之一。她參加UCLA蘇薩娜團(tuán)隊(duì)的項(xiàng)目，接受防癲癇設(shè)備植入，而后者圍繞設(shè)備讀數(shù)開展分析研究。已與惡疾斗爭數(shù)十年的柯莉表示：“我希望結(jié)束這一切。如果我參與的研究有助于攻克癲癇，我愿盡我所能?！?/p>

蘇薩娜表示，這些研究的重點(diǎn)并非治療癲癇，而是探索大腦如何進(jìn)行空間導(dǎo)航，記住地標(biāo)，但研究結(jié)果可提高對癲癇患者記憶障礙的理解。

費(fèi)辛格指出，研究人員需要確保患者的希望是切合實(shí)際的。“患者對研究的轉(zhuǎn)化可能性所做的推論，需要我們負(fù)責(zé)嗎？我認(rèn)為在某種程度上，答案是肯定的?！?/p>

凱特?福拉多里在貝勒圣盧克醫(yī)療中心的癲癇監(jiān)測單元待了一個月，參加了多項(xiàng)研究。醫(yī)生們等待著她的癲癇發(fā)作，可惜一直沒等來想要的結(jié)果。不過幸運(yùn)的是，他們利用一些植入電極的異?；顒盂E象以及其他線索，找到了一個刺激目標(biāo)——通過刺激設(shè)備對該目標(biāo)的精準(zhǔn)打擊，凱特在兩年時間內(nèi)未遭癲癇侵襲。

這段經(jīng)歷無疑塑造了她對“附加于醫(yī)療程序之上的基礎(chǔ)研究”的態(tài)度?！叭绻芤匀魏畏绞絽⑴c其中，我絕對會這么做。”

資料來源 Science