田望望，王至婉

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是以夜間打鼾、呼吸暫停、白天乏力、嗜睡為主要表現(xiàn)的一種疾病，長期患病易致高血壓、冠心病、糖尿病和腦血管疾病，甚至可能出現(xiàn)夜間猝死［1］。有研究對16個國家提供的OSAHS的流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，估計(jì)全球30～69歲人群中有9.36億患有輕度至重度OSAHS，4.25億患有中度至重度OSAHS，其中中國受影響人數(shù)最多，其次是美國、巴西和印度［2］。西醫(yī)治療OSAHS提倡長期、多學(xué)科的治療管理，包括控制體質(zhì)量、飲食及呼吸機(jī)治療，必要時行手術(shù)治療。目前還沒有治療OSAHS的特效藥［3］。中醫(yī)通過整體觀結(jié)合辨證論治的方法治療OSAHS效果佳。

中醫(yī)學(xué)無OSAHS的病名，根據(jù)癥狀將其歸于“鼾癥”“鼾眠”“嗜臥”“嗜睡”“多寐”等［4］?！端貑枴つ嬲{(diào)論》中記載：“鼾，鼻息有聲也”，這是對打鼾癥狀最早的描述。張仲景《傷寒論·辨太陽病脈證并治第一》中記載：“風(fēng)溫為病，脈陰陽俱浮，自汗出，身重，多睡眠，鼻息必鼾，語言難出”［5］，多睡眠即嗜睡為其主要特征。巢元方《諸病源候論·卷三十一·鼾眠候》中記載：“肥人眠作聲者，但肥人氣血沉厚，迫隘喉間，澀而不利亦作聲”。隨著人們對OSAHS危害程度的重視，且在西醫(yī)治療效果不佳的情況下，中醫(yī)藥治療OSAHS的效果引起越來越多臨床醫(yī)生的重視，中醫(yī)藥治療OSAHS的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）也越來越多，但由于不同RCTs結(jié)局指標(biāo)繁多或同一結(jié)局指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)不一致，給中醫(yī)治療OSAHS的療效評價帶來挑戰(zhàn)。本研究對近6年中醫(yī)藥治療OSAHS的臨床RCTs評價指標(biāo)進(jìn)行提取、分析，旨在為中醫(yī)藥治療OSAHS的臨床RCTs選擇合理的評價指標(biāo)提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象為OSAHS患者，符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（基層版）》［6］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）納入研究為中西醫(yī)及中醫(yī)藥治療OSAHS的臨床RCTs；（3）干預(yù)措施為湯劑（中藥湯劑、顆粒劑、膏劑）、中成藥、中醫(yī)外治法（針刺、灸法、推拿、穴位貼敷等）；（4）評價指標(biāo)為研究中所有結(jié)局指標(biāo)；（5）文獻(xiàn)發(fā)表期刊為中國科技核心及以上。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）OSAHS診斷不明確；（2）合并其他疾??；（3）基礎(chǔ)研究及文獻(xiàn)綜述、個人經(jīng)驗(yàn)等。

1.3 文獻(xiàn)來源 檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang Data）、維普網(wǎng)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed等，檢索時間為2015-01-01至2021-10-20，以“睡眠呼吸暫停綜合征、OSAHS”和“中藥湯劑、草藥、中醫(yī)、中西醫(yī)、針刺、穴位貼敷、穴位注射、灸法、八段錦、針刺、針、刮痧、拔罐、推拿、氣功、太極、貼、穴”“Sleep apnea syndrome、OSAHS”or“Chinese medicine decoction、herbal medicine、traditional Chinese medicine、Western medicine、acupuncture、acupoint application、acupoint injection、moxibustion、Baduanjin、scraping、cupping、massage、 Qigong、Tai Chi、Baduanjin、sticking、acupoint”為關(guān)鍵詞。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote軟件，通過EndNote軟件排除重復(fù)文獻(xiàn)；由2名研究者分別對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并提取數(shù)據(jù)，若遇意見分歧，則互相討論或與第三位權(quán)威專家協(xié)商。收集文獻(xiàn)的基本特征，包括第一作者、樣本量、性別、年齡、病程、干預(yù)措施、中醫(yī)證型、療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 研究方法 按照評價指標(biāo)的功能屬性分為6個指標(biāo)域［7］，包括中醫(yī)癥狀/體征、理化指標(biāo)、生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后、安全事件、癥狀體征。

1.6 質(zhì)量評價 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險［8］；使用RevMan 5.4軟件評價文獻(xiàn)質(zhì)量，評價內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。以低風(fēng)險、不明風(fēng)險、高風(fēng)險表示方法使用正確與否。2名研究人員獨(dú)立完成評價后進(jìn)行交叉核對，若遇意見分歧，則互相討論或與第三位權(quán)威性專家協(xié)商。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將文獻(xiàn)的基本特征（第一作者、題目、發(fā)表時間、性別、年齡、病程、干預(yù)措施、測量時點(diǎn)、評價指標(biāo)）等錄入Excel 2016中建立評價指標(biāo)數(shù)據(jù)庫，利用Excel中數(shù)據(jù)透視功能對評價指標(biāo)使用頻次進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索文獻(xiàn)952篇，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，通過仔細(xì)閱讀最終納入41項(xiàng)研究［9-49］，均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估結(jié)果：（1）隨機(jī)方法：14項(xiàng)研究為隨機(jī)數(shù)字表法，3項(xiàng)研究為隨機(jī)順序法，1項(xiàng)研究為隨機(jī)抽簽法，評為低風(fēng)險；23項(xiàng)研究僅提及“隨機(jī)”或未描述分組方式，評為不明風(fēng)險。（2）分配隱藏：研究均未提到是否采用分配隱藏的方式，故評為不明風(fēng)險。（3）盲法：盲法包括對受試者及研究者施盲、對結(jié)局評價者施盲，納入研究均未提及盲法的實(shí)施，故評為不明風(fēng)險。（4）數(shù)據(jù)完整性：納入研究均無脫落病例，數(shù)據(jù)完整，故評為低風(fēng)險。（5）選擇性報(bào)告：納入研究均報(bào)告了所有結(jié)局指標(biāo)，故評為低風(fēng)險。（6）其他偏倚：納入研究均未見明顯其他偏倚，故評為不明風(fēng)險。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險項(xiàng)目所占比例評價圖Figure 2 Proportional risk assessment chart for items with risk of bias in included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的特征 41項(xiàng)研究共包含2 971例患者。27 項(xiàng)研究［9-12，14-17，19-22，24，26，31-32，35，37，39，41，43-49］報(bào)道病程，22 項(xiàng)研究［9，12，15-17，19-20，22-25，27，30-32，35，37，40，42，44，48-49］描述中醫(yī)證候（包括痰瘀互結(jié)證5項(xiàng)，痰濕互結(jié)兼肺脾氣虛證5項(xiàng)，痰濕內(nèi)阻證5項(xiàng)，氣虛痰瘀互結(jié)證4項(xiàng)，痰熱夾瘀證1項(xiàng)，痰氣互結(jié)證2項(xiàng)）；25項(xiàng)研究［9，11，13，15-16，19-22，24-27，29-33，35，39-42，44，47］應(yīng)用中藥湯劑，8 項(xiàng)研究［10，12，17，23，36-37，45，48］應(yīng)用針刺，5 項(xiàng)研究［14，18，28，38，49］應(yīng)用中成藥（包括痰熱清注射液、三貝苧麻鼾膠囊、鼻炎通竅顆粒、藍(lán)芩口服液）、1項(xiàng)研究［46］應(yīng)用中藥熏蒸+手指點(diǎn)穴，1項(xiàng)研究［34］應(yīng)用穴位埋線，1 項(xiàng)研究［43］應(yīng)用耳穴按壓；15 項(xiàng)研究［11，14，16，17-20，23，26，29，31-32，35-36，49］療程為 1 個月，13 項(xiàng)研究［9，12，13，21，25，33，37-38，40，42-45］療程為 3 個月，7 項(xiàng)研究［15，24，27，30，24，39，47］療程為 2 個月，2 項(xiàng)研究［41，46］療程為 1 周，1項(xiàng)研究［48］療程為3周，1項(xiàng)研究［28］療程為40 d，1項(xiàng)研究［22］療程為6周，1項(xiàng)研究［10］療程為20 d。35項(xiàng)研究［9，11-21，23-27，29-40，42-45，47，49］測量時點(diǎn)為 1～3 個月，2項(xiàng)研究［41，46］測量時點(diǎn)為1周，1項(xiàng)研究［10］測量時點(diǎn)為20 d，1項(xiàng)研究［48］測量時點(diǎn)為3周，1項(xiàng)研究［28］測量時點(diǎn)為40 d，1項(xiàng)研究［22］測量時點(diǎn)為6周。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of included articles

（續(xù)表1）

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 指標(biāo)域及使用頻次 對41項(xiàng)RCTs規(guī)范化處理后，共納入70個評價指標(biāo)，使用頻次1～38次，總使用頻次270次。根據(jù)相關(guān)指標(biāo)屬性［7-8］進(jìn)行分類：理化指標(biāo)173頻次（64.07%）、癥狀體征36頻次（13.33%）、安全事件11頻次（4.07%）、中醫(yī)癥狀/體征評分17頻次（6.29%）、遠(yuǎn)期預(yù)后0頻次、生活質(zhì)量33頻次（12.22%）。使用頻次較多的指標(biāo)為睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）（38次，14.07%）。見圖3。

圖 3 指標(biāo)域樹狀圖Figture 3 Tree diagram of index domain

2.4.2 指標(biāo)使用頻次 在70個評價指標(biāo)中，使用頻次≥2次的有28個，排名前5的為AHI〔使用38次（14.07%）〕、總有效率〔使用30次（11.11%）〕、夜間最低血氧飽和度（LSpO2）〔使用26次（9.62%）〕、Epworth嗜睡量評分〔使用22次（8.14%）〕、中醫(yī)癥狀積分〔使用17次（6.29%）〕。見表2。

表2 使用頻次≥2次的評價指標(biāo)〔N=270，n（%）〕Table 2 Outcome indexes with frequency≥2

2.4.3 指標(biāo)組合 使用單個指標(biāo)的有4項(xiàng)研究［12，14，30，41］；2 種組合指標(biāo)的有 14 項(xiàng)研究［18，21，23-26，28-29，31，33-34，36-38］，總有效率、理化指標(biāo)組合較多（6項(xiàng)研究［18，28，33，36-38］）；3 種組合指標(biāo)的有 16 項(xiàng)研究［10-11，13，15-16，19-20，22，27，35，39-40，42，45-46，48］，總有效率、理化指標(biāo)、生存質(zhì)量指標(biāo)較多（8項(xiàng)）；4種組合指標(biāo)的有7項(xiàng)研究［9，17，32，43-44，47，49］。見表 3。

表3 評價指標(biāo)組合情況〔N=41，n（%）〕Table 3 Evaluation of the combination of indicators

2.4.4 指標(biāo)測量時點(diǎn) 使用最多的評價指標(biāo)為AHI，38項(xiàng)研究［9-14，16-29，31-37，39-49］共報(bào)告了 11 個測量時點(diǎn)，測量時點(diǎn)為7 d～6個月，報(bào)告最多的測量時點(diǎn)為治療后28 d（21.95%），其中有1項(xiàng)研究在第3、6個月后測量；26 項(xiàng)研究［9-12，14，16-17，20，22-23，25-29，31，35，37-38，41-42，44，46-49］報(bào)告了LSpO2，共有10個測量時點(diǎn)，范圍為7 d～3個月，7項(xiàng)研究（17.07%）測量時點(diǎn)在治療28 d后；30項(xiàng)研究［9-11，13，15，17-22，24，26-29，32-33，35-39，43-49］報(bào)告了總有效率，共有11個測量時點(diǎn)，范圍為7 d～3個月，其中8項(xiàng)研究測量時點(diǎn)為治療后28 d（19.51%），1項(xiàng)研究測量時點(diǎn)分別在第 1、2、3、6個月；22項(xiàng)研究［9-11，13，16-17，20-21，23，36-27，31-32，34-35，40，42-46，49］報(bào)告了 Epworth 嗜睡評分，測量時點(diǎn)范圍在治療7 d～6個月后，其中7項(xiàng)研究測量時點(diǎn)在治療 28 d 后；17 項(xiàng)研究［9，15-17，20，22，24，27，29，32，39-40，42-44，47，49］報(bào)告了中醫(yī)證候評分，共有 7 個測量時點(diǎn)，范圍為14～84 d，最多為84 d后（5項(xiàng)研究）；10項(xiàng)研究［9，13，15-18，25，31，36，42］報(bào)告了腫瘤壞死因子（TNF）α 測量時點(diǎn)，共有5個測量時點(diǎn)，最多在治療1個月、84 d后；8 項(xiàng)研究［9，17，26，35，40-41，44，46］報(bào)告了最長呼吸暫停時間，測量時范圍為 7～84 d；7 項(xiàng)研究［9，13-14，16，18，31，42］報(bào)告了超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）測量時點(diǎn)，最多為治療1個月。見表4。

表4 排名前8的評價指標(biāo)測量時點(diǎn)統(tǒng)計(jì)〔N=158，n（%）〕Table 4 Statistics of the measurement time points of the top 8 indicators ranked by frequency

3 討論

療效評價指標(biāo)是衡量干預(yù)措施有效性的標(biāo)尺，因此選擇合適指標(biāo)是臨床RCTs成功的關(guān)鍵［50］。本研究通過對近6年中醫(yī)藥治療OSAHS的臨床RCTs進(jìn)行整理、分析，共納入41項(xiàng)RCTs，涉及70個評價指標(biāo)，通過分析發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療OSAHS臨床RCTs療效評價指標(biāo)存在一定問題。

3.1 評價指標(biāo)中理化指標(biāo)偏多，各指標(biāo)差異性大 本研究發(fā)現(xiàn)，70個評價指標(biāo)中最少的使用1次，最多的使用38次；41個評價指標(biāo)僅使用1次，使用次數(shù)差異大。說明中醫(yī)藥治療OSAHS的臨床RCTs評價指標(biāo)差異很大，影響了RCTs的嚴(yán)謹(jǐn)性，建議在今后設(shè)計(jì)臨床RCTs時選擇合理的評價指標(biāo)，減少參考意義較小評價指標(biāo)的使用。

3.2 主要評價指標(biāo)與次要評價指標(biāo)混淆不清 主要評價指標(biāo)能夠反映臨床試驗(yàn)最終目的、準(zhǔn)確反映療效［51］。次要評價指標(biāo)可以為主要評價指標(biāo)補(bǔ)充與支持，也可以反映次要研究結(jié)局。在1項(xiàng)臨床RCT中，主要評價指標(biāo)不應(yīng)超過2個；次要評價指標(biāo)可以有多個，但也不宜太多。本研究納入的41項(xiàng)RCTs中，部分研究主、次評價指標(biāo)區(qū)分不明確，主要評價指標(biāo)和次要評價指標(biāo)組合較混亂，這也會影響最終研究結(jié)果。建議未來在設(shè)計(jì)RCTs時，應(yīng)該抓主要評價指標(biāo)，同時根據(jù)試驗(yàn)要求選擇重要的次要評價指標(biāo)，切忌主要評價指標(biāo)和次要評價指標(biāo)的濫用。

3.3 “替代指標(biāo)”使用較少、選擇不合理 替代指標(biāo)是指可以代替重要臨床結(jié)果的生物學(xué)指標(biāo)及與癥狀、功能評價相關(guān)的指標(biāo)［52］。生物標(biāo)志物具有易于測量、能節(jié)約財(cái)力和物力等特點(diǎn)［53］，可作為替代指標(biāo)。OSAHS的生物標(biāo)志物包括炎性反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)和易感基因等。在本研究納入的41項(xiàng)RCTs中“替代指標(biāo)”使用較少，如IL、TNF-α、血清miRNA-92a、血清丙二醛、超氧化物歧化酶、hs-CRP等生物標(biāo)志物。部分研究中對相關(guān)生物標(biāo)志物的特異度、靈敏度和有效性的認(rèn)識不明確，不能作為合格的替代指標(biāo)。建議未來選擇能夠反映OSAHS特異度、靈敏度的替代指標(biāo)。

3.4 對遠(yuǎn)期預(yù)后及生存質(zhì)量指標(biāo)關(guān)注不足 生存質(zhì)量與預(yù)后是能夠反映患者治療效果的直觀指標(biāo)，也是臨床試驗(yàn)的研究目的。在本研究納入的41項(xiàng)RCTs中，均未提及遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)，降低了臨床研究的價值；生存質(zhì)量使用僅33次（12.22%），且生存質(zhì)量評價均以量表評分為標(biāo)準(zhǔn)，存在主觀性。建議未來應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)，加強(qiáng)對生存質(zhì)量的關(guān)注。

3.5 中醫(yī)藥特色結(jié)局指標(biāo)使用較少 本研究納入的41項(xiàng)RCTs中，中醫(yī)特色的結(jié)局指標(biāo)使用較少，僅17項(xiàng)RCTs報(bào)告了中醫(yī)癥狀/體征，但僅以主要證候評分為指標(biāo)，具有中醫(yī)特色的診療體系如舌診、脈診等未報(bào)告。另一方面中醫(yī)評價指標(biāo)參考標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一也會影響研究結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療OSAHS的臨床RCTs缺少中醫(yī)特色結(jié)局指標(biāo)，希望未來重視中醫(yī)特色結(jié)局指標(biāo)的使用，且亟須建立完善中醫(yī)臨床療效評價指標(biāo)體系。

3.6 對安全性指標(biāo)關(guān)注不足 安全指標(biāo)是RCTs必不可少的指標(biāo)。在本研究納入的41項(xiàng)RCTs中安全性指標(biāo)僅占所有指標(biāo)的4.07%，關(guān)注度嚴(yán)重不足，1項(xiàng)報(bào)告了不良反應(yīng)，但報(bào)告中處理方式未說明，不符合當(dāng)前CONSORT聲明中的報(bào)告要點(diǎn)［54］。建議未來中醫(yī)藥治療OSAHS的臨床RCTs重視安全指標(biāo)的使用。

3.7 復(fù)合指標(biāo)組合的應(yīng)用不規(guī)范 復(fù)合指標(biāo)是指多個指標(biāo)的組合［55］。本研究納入的41項(xiàng)RCTs中30項(xiàng)使用總有效率作為評價指標(biāo)，一部分研究將前后癥狀評分差值轉(zhuǎn)化為百分比；一部分將單個指標(biāo)信息命名為“總有效率”。另一方面總有效率參考標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，也會影響研究結(jié)果。本研究納入的41項(xiàng)RCTs中參考標(biāo)準(zhǔn)包括自定義、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)修訂技術(shù)方案》［56］、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［57］、《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案》［58］、《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》［59］、《有關(guān)鼾癥及阻塞性睡眠呼吸暫綜合征療效評定的意見》［60］、《阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（基層版）》［6］、《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診斷依據(jù)和療效評定標(biāo)準(zhǔn)及懸雍垂顎咽成形術(shù)適應(yīng)證》［61］、MOS 36-Item短形式健康調(diào)查（SF-36）［62］等。評價指標(biāo)參考標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一會影響試驗(yàn)結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)性。

3.8 評價指標(biāo)測量時點(diǎn)跨度大 測量時點(diǎn)不同影響試驗(yàn)結(jié)果，同一指標(biāo)、測量時點(diǎn)不一樣也會影響試驗(yàn)結(jié)果。本研究測量時點(diǎn)最短為7 d，最長6個月。測量時點(diǎn)使用最多為1個月，其次是3個月。部分評價指標(biāo)測量時點(diǎn)較多，1項(xiàng)研究治療后第1、2、3、6個月各測量1次。建議今后在設(shè)計(jì)臨床RCTs時選擇合理的評價指標(biāo)測量時點(diǎn)，不同中醫(yī)藥干預(yù)措施選擇對應(yīng)測量時點(diǎn)，不能一概而論。

綜上所述，本研究通過對近6年中醫(yī)藥治療OSAHS的臨床RCTs研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)評價指標(biāo)的選擇存在一些問題，如評價指標(biāo)的選擇差異性大、主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)區(qū)分不清楚、“替代指標(biāo)”不合理、特異性不強(qiáng)等問題，直接影響了中醫(yī)藥治療OSAHS的臨床RCTs的真實(shí)性、科學(xué)性、規(guī)范性。未來需要擴(kuò)大文獻(xiàn)檢索年限，進(jìn)一步深入研究，積極推進(jìn)中醫(yī)藥核心指標(biāo)集的建立。

作者貢獻(xiàn)：田望望進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)處理、論文撰寫、結(jié)果的分析，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理，負(fù)責(zé)論文的修訂；王至婉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。