張晨露 王曉雪 許宏俠

·臨床研究·

富馬酸喹硫平聯(lián)合奧拉西坦對(duì)缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能及血清炎性因子的影響#

張晨露*王曉雪Δ許宏俠

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，河南 開(kāi)封 475000）

探討富馬酸喹硫平聯(lián)合奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知障礙的療效。選擇2019年2月～2021年2月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的120例缺血性腦卒中后輕中度認(rèn)知障礙患者作為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組（n=60）和觀察組（n=60）。對(duì)照組患者口服奧拉西坦膠囊，連續(xù)治療4周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用富馬酸喹硫平連續(xù)治療4周。觀察兩組認(rèn)知功能、記憶功能、生活能力、炎性因子和不良反應(yīng)差異。兩組治療后簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（Mini-mental state examination，MMSE）、日常生活活動(dòng)能力(Activities of daily living，ADL)評(píng)分均較治療前顯著提高（P＜0.05），白細(xì)胞介素-6（Interleukin- 6，IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平較治療前顯著降低（P＜0.05）。富馬酸喹硫平聯(lián)合奧拉西坦治療缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙可提高患者認(rèn)知功能、生活能力減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，安全性較高。

喹硫平；奧拉西坦；認(rèn)知障礙；腦卒中

卒中后認(rèn)知障礙為血管性認(rèn)知障礙的一種亞型，多發(fā)生于卒中后，是影響患者康復(fù)的重要因素[1]。早期識(shí)別卒中后認(rèn)知障礙，及時(shí)預(yù)防和治療，能有效緩解社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。奧拉西坦是吡乙酰胺的衍生物，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用[2]，常用于治療神經(jīng)功能缺損和認(rèn)知障礙[3,4]。富馬酸喹硫平屬于非典型抗精神病藥，能夠調(diào)節(jié)腦神經(jīng)遞質(zhì)，治療患者精神癥狀[5]。為進(jìn)一步提高缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙患者的治療療效，本研究將富馬酸喹硫平與奧拉西坦聯(lián)合應(yīng)用，觀察其治療缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取2019年2月至2021年2月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)院收治的120例急性缺血性腦卒中后存在輕中度認(rèn)知功能障礙患者作為研究對(duì)象。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。對(duì)照組女 24例，男36例；年齡56～80歲，平均72.89±6.12歲；病程1～12 d，平均4.64±6.53 d。觀察組女21例，男39例；年齡56～78歲，平均71.05±7.74歲；病程1～10 d，平均5.75±4.27 d。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)顱腦CT或MRI證實(shí)存在缺血性病灶，符合《各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)》中缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；發(fā)病后出現(xiàn)卒中后認(rèn)知障礙，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查（Mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分≤26分；意識(shí)清楚，聽(tīng)力、視力、發(fā)音功能正常能夠配合檢查的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有阿爾茨海默病、帕金森病、嚴(yán)重精神疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響認(rèn)知功能者；昏迷，嚴(yán)重心肺肝腎功能衰竭，重癥監(jiān)護(hù)患者；既往腦卒中病史，顱腦損傷或其他外傷手術(shù)史者；MMSE≤9分者。

1.2 方法

認(rèn)知障礙治療對(duì)照組患者口服奧拉西坦膠囊（規(guī)格：400 mg，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20031033）800 mg·次-1，Bid，連續(xù)治療4周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用富馬酸喹硫平（規(guī)格：25 mg；阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000466）初始劑量25 mg，依據(jù)病情嚴(yán)重程度逐漸增量至100～200 mg·次-1，Qd，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 認(rèn)知功能

治療前后采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估患者認(rèn)知功能?？偡?0分，分?jǐn)?shù)在27～30分為正常，分?jǐn)?shù)＜27分為認(rèn)知功能障礙；其中分?jǐn)?shù)在21～26認(rèn)知障礙為輕度，10～20為中度，0～9為重度。

1.3.2 生活能力[7]

治療前后采用日常生活活動(dòng)能力（Activities of daily living，ADL）量表評(píng)估生活能力。滿(mǎn)分100分為無(wú)需依賴(lài)他人照護(hù)，61～99分為輕度依賴(lài)，41～60分為中度依賴(lài)，40分以下為重度依賴(lài)。

1.3.3 血清炎性因子

在治療前、后采集靜脈血3 mL，3000 rpm離心8 min后分離上清，使用貝克曼庫(kù)爾特生化分析儀檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（Interleukin- 6，IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）。

1.3.4 不良反應(yīng)

觀察并記錄患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 MMSE、ADL評(píng)分

治療4周后，兩組MMSE、ADL評(píng)分均明顯升高，且治療后觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 IL-6、hs-CRP比較

治療4周后，兩組患者IL-6、hs-CRP均明顯降低，觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)無(wú)明顯差別（P>0.05），見(jiàn)表3。

表1 兩組 MMSE、ADL 評(píng)分比較（±SD，n=60）

注：與治療前相比，P＜0.05；與對(duì)照組相比，#P＜0.05。

表2 兩組 IL-6、hs-CRP 評(píng)分比較（±SD n=60）

注：與治療前相比，P＜0.05；與對(duì)照組相比，#P＜0.05。

表3 兩組不良反應(yīng)比較（例（%），n=60）

3 討論

卒中后認(rèn)知障礙為腦卒中常見(jiàn)并發(fā)癥，早期干預(yù)治療認(rèn)知障礙在整體治療中尤為重要。奧拉西坦是γ-氨基丁酸（γ?aminobutyric acid，GABA）的環(huán)狀衍生物，具有保護(hù)神經(jīng)元作用，它能提高大腦皮層和海馬區(qū)的膽堿水平；能夠與N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA）和 α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azolepro-pionic acid receptor，AMPAR）結(jié)合誘導(dǎo)和維持長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的產(chǎn)生；可以增加蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）活性來(lái)；能夠增強(qiáng)磷脂、蛋白質(zhì)和核糖核酸（Ribonucleic Acid，RNA）合成，提高星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）水平；通過(guò)改善大腦物質(zhì)代謝提升記憶功能。同時(shí)還能對(duì)抗谷氨酸過(guò)量釋放所導(dǎo)致的神經(jīng)興奮性毒性，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[8,9]。富馬酸喹硫平在腦組織中對(duì)多巴胺與5-羥色胺受體有雙重抑制作用，且對(duì)5- 羥色胺受體的親和力高于多巴胺受體，能增加乙酰膽堿的釋放，達(dá)到改善認(rèn)知功能的目的[9-12]。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，IL-6 主要由神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞合成，它通過(guò)參與神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)，上調(diào)β-分泌酶的表達(dá)，導(dǎo)致 Aβ-淀粉樣蛋白生成與沉積異常增加，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損[13]，血漿中IL-6水平升高是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素[14]。hs-CRP由致炎因子刺激作用下而產(chǎn)生，與腦組織發(fā)生炎性作用有關(guān)，它能預(yù)示動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[15-17]。缺血性腦卒中患者腦組織缺血、缺氧，炎性因子通過(guò)受損血腦屏障進(jìn)入腦組織，激活小膠質(zhì)細(xì)胞表面炎性因子表達(dá)，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性，影響認(rèn)知功能[18-20]。本研究結(jié)果顯示觀察組IL-6、hs-CRP較對(duì)照組降低，提示富馬酸喹硫平聯(lián)合奧拉西坦治療缺血性認(rèn)知障礙，與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)降低有關(guān)，有助于減輕神經(jīng)損傷，提高神經(jīng)保護(hù)，促進(jìn)認(rèn)知改善，與國(guó)內(nèi)學(xué)者研究奧拉西坦治療血管性認(rèn)知障礙具有一致性[21]。觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差別，安全可靠，但使用抗精神病類(lèi)藥物富馬酸喹硫平有鎮(zhèn)靜、催眠的作用，在疾病本身的損傷基礎(chǔ)上應(yīng)用易造成嗜睡，但上述反應(yīng)多在治療的早期出現(xiàn)，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)可能會(huì)消失，在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意老年患者早期控制劑量。

綜上所述，富馬酸喹硫平聯(lián)合奧拉西坦有助于提高缺血性認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能，安全性高。但本研究尚存在一定不足，納入樣本量較小、研究中心單一，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

1 中國(guó)卒中學(xué)會(huì),卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家委員會(huì).卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí) [J].中國(guó)卒中雜志, 2017, 12 (6): 519-531.

2 劉東煒, 全仁子, 黃守標(biāo) . 奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的用藥效果觀察及臨床研究 [J]. 海峽藥學(xué), 2017, 29(12): 183-184.

3 郭飛,黃云慧,?；鄯?等.奧氮平聯(lián)合奧拉西坦治療老年精神分裂患者認(rèn)知功能障礙的對(duì)照研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2019,36(20):2565-2569.

4 Diana S, Woodruff P. Preclinical experiments on cognition enhancement in Alzheimer’s disease: drugs affecting nicotinic acetylcholine receptors [J]. Drug Dev Res, 2002, 56(3): 335-346.

5 程度,晁志文,何遠(yuǎn)宏,等. 多奈哌齊聯(lián)合喹硫平對(duì)阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能和精神癥狀的療效[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志,2019,46(3): 477-480.

6 鐘迪,張舒婷,吳波.《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》解讀[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志, 2019, 19(11):897-901.

7 田榮,賈秀麗.簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表檢測(cè)對(duì)癡呆患者臨床護(hù)理的指導(dǎo)作用[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐,2018,3(17):159-160.

8 Wang B L, Zhong L, Qiao P P, et al. Clinical efficacy and safety of nicergoline combined with oxiracetam in the treatment of vascular cognitive impairment [J]. Pak J Pharm Sci, 2020, 33(1(Special)): 417-422.

9 劉東煒,全仁子,黃守標(biāo).奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的用藥效果觀察及臨床研究 [J]. 海峽藥學(xué), 2017, 29(12): 183-184

10 郭芬,王曉雪,劉欣欣.喹硫平聯(lián)合安理申對(duì)卒中后認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能及血液指標(biāo)的影響[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2020,43(06):38-39.

11 孫振曉,孫宇新,于相芬.喹硫平不良反應(yīng)近況文獻(xiàn)概述[J].中國(guó)藥物濫用防治雜志,2018,24(06):359-364.

12 馬建英,楊勇.富馬酸喹硫平片聯(lián)合碳酸鋰對(duì)雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者認(rèn)知功能的影響[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2018,15(2):195- 197,201.

13 Herman AM, Khandelwal PJ, Rebeck GW, et al. Wild type TDP-43 induces neuro-inflammation and alters APP metabolism in lentiviral gene transfer models[J]. Exp Neurol,2012,235(1): 297-305．

14 Tomás-Loba A, Bernardes de Jesus B, Mato JM, et al. A metabolic signature predicts biological age in mice [J]. Aging Cell,2013,12(1):93-101.

15 張鳳華,朱鴻,徐闊,等.急性缺血性腦卒中患者血清 hs-CRP 的檢測(cè)及其臨床意[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2014,35(14):1864-1865.

16 朱麗萍,王亞星,徐亮等.輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知損害與高敏 C 反應(yīng)蛋白的相關(guān)性[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2013,20(3): 188-196．

17 黃辰彬, 魏壽忠, 姚龍騰等. 腦出血患者血清超敏 C 反應(yīng)蛋白水平與出血量、病情及認(rèn)知功能損害的關(guān)系[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2012,25(3): 168．

18 Lana S. Rothenburg. The relationship between inflammatory markers and post stroke cognitive impairment[J]. J Geriatr Psychiatry Neurol, 2010, 23(3): 199-205.

19 Kuo HK,Yen CJ,Chang CH, et al. Relation of C-reactive protein to stroke, cognitive disorders, and depression in the general population: systematic review and meta analysis[J].Lancet Nearol,2005,4:371-380.

20 Chan Carusone S, Smieja M,Molloy W, Goldsmith CH, et al. Lack of association between vascular dementia and Chlamydia pneumoniae infection: a case control study[J]. BMC Neurol,2004,4:15.

21 宋艷玲, 孫喬, 李柏娜, 等. 奧拉西坦衍生物的合成及其促智作用的研究[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2014, 29(11): 1195-1198.

·PROGRESS·

Circular RNA vaccines against SARS-CoV-2 and emerging variants

Liang Qu, et al.

As the emerging variants of SARS-CoV-2 continue to drive the worldwide pandemic, there is a constant demand for vaccines that offer more effective and broad-spectrum protection. Here, we report a circular RNA (circRNA) vaccine that elicited potent neutralizing antibodies and T cell responses by expressing the trimeric RBD of the spike protein, providing robust protection against SARS-CoV-2 in both mice and rhesus macaques. Notably, the circRNA vaccine enabled higher and more durable antigen production than the 1mΨ-modified mRNA vaccine and elicited a higher proportion of neutralizing antibodies and distinct Th1-skewed immune responses. Importantly, we found that the circRNARBD-Omicron vaccine induced effective neutralizing antibodies against the Omicron but not the Delta variant. In contrast, the circRNARBD-Delta vaccine protected against both Delta and Omicron or functioned as a booster after two doses of either native- or Delta-specific vaccination, making it a favorable choice against the current variants of concern (VOCs) of SARS-CoV-2.

10.1016/j.cell.2022.03.044.

河南省衛(wèi)健委聯(lián)合共建項(xiàng)目（LHGJ20190505）；

張晨露，女，住院醫(yī)師，主要從事神經(jīng)疾病方面的臨床工作，Email：zhangchenlu2020@163.com；

王曉雪，女，副主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)疾病方面的臨床工作，Email：hndxlnk@163.com。

（2022-3-31）