謝桂生，吳遠(yuǎn)濤

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院胃腸外科，廣西南寧530031；2.廣西梧州市蒼梧縣人民醫(yī)院普通外科，廣西梧州543100）

近年來，我國結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢，且多數(shù)患者在確診時病情已屬于中晚期，錯失了根治性治療機(jī)會[1]。另一方面，超過25%的早期CRC 患者亦會逐步發(fā)展為晚期轉(zhuǎn)移性CRC（metastasis colorectal cancer，mCRC）[1]。mCRC 患者的5年總生存率（overall survival，OS）僅約20%[1-2]。因此，迫切需要更有效的治療策略提高CRC 患者，尤其是mCRC患者的總生存率。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在mCRC 治療中的應(yīng)用日益廣泛。2015年發(fā)表在新英格蘭期刊的II 期臨床研究[3][n=41，其中mCRC（n=32）]結(jié)果證明，帕博利珠單抗在錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的惡性實(shí)體瘤中（尤其是mCRC）特別有效。此后，另兩項(xiàng)臨床研究也顯示納武單抗單藥[4]或聯(lián)合伊匹木單抗[5]治療高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSI-H）或dMMR 的mCRC 療效確切。因此，2017年5月美國食品和藥物管理局(Food And Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)將帕博利珠單抗和納武單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗應(yīng)用于治療MSI-H/dMMR 的mCRC[6]。2020年版《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》[1]雖認(rèn)為“MSI-H/dMMR 患者可考慮行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療”，但同時也強(qiáng)調(diào)需“根據(jù)患者的病情及意愿”和“在MDT 討論下”開展。事實(shí)上，mCRC 的MSIH/dMMR 比例極低（<5%），絕大多數(shù)（≥95%）mCRC 屬于微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）或錯配修復(fù)穩(wěn)定（mismatch repair proficient，pMMR），這些患者并不能從目前可用的免疫治療方式中獲益[1]。有證據(jù)[7]顯示，低新抗原負(fù)擔(dān)、JAK/STAT 通路的改變、局部免疫抑制等被認(rèn)為是ICIs 治療mCRC 療效較差的原因。此外，目前尚無生物標(biāo)志物有效預(yù)測ICIs 治療MSS/pMMR 的mCRC潛在反應(yīng)和副作用。因此，有必要對前瞻性臨床研究中ICIs 治療mCRC 的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，特別是其療效和潛在的免疫相關(guān)不良事件。

1 結(jié)直腸癌ICIs治療的原理

錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）是一種古老且保存良好的系統(tǒng)，用于檢測、修復(fù)和糾正DNA 復(fù)制過程中出現(xiàn)的堿基錯配。MMR 基因的功能缺失性突變最終導(dǎo)致微衛(wèi)星長度的改變，被認(rèn)為是微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）的結(jié)果，當(dāng)MSI>30%時，腫瘤被歸類為MSI-H[7-8]。MSI-H/dMMR 可能作為BRAFV600E 驅(qū)動突變的一部分，偶發(fā)或在遺傳性非息肉病性CRC 或林奇綜合征的背景下發(fā)生[9-10]。MSI-H/dMMR 腫瘤是CRC 獨(dú)特的分子亞型，比MSS/pMMR 腫瘤顯示更高的腫瘤突變負(fù)荷與新抗原水平，其免疫原性亦更強(qiáng)[11-12]。因此，《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》（2020 版）[1]“推薦對所有CRC 患者進(jìn)行MMR 蛋白表達(dá)或MSI 檢測，用于林奇綜合征篩查、預(yù)后分層及指導(dǎo)免疫治療”。

CRCs 可根據(jù)其基因表達(dá)模式分為4 個亞型（consensus molecular subtypes，CMSs）[13]：CMS1 約占13%，特點(diǎn)是高突變負(fù)荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定、免疫激活強(qiáng)，患者預(yù)后良好；CMS2 約占37%，特點(diǎn)是EGFR 表達(dá)增加、WNT 和myc 通路激活和高體細(xì)胞改變；CMS3 屬于代謝型，約占13%，表現(xiàn)為上皮和代謝失調(diào)以及KRAS 突變；CMS4 約占23%，代表了一組具有基質(zhì)激活、TGF-β 通路和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的CRCs，患者預(yù)后不良；其余14% 的CRCs 可能代表一種轉(zhuǎn)化表型或瘤內(nèi)異質(zhì)性。CMS分型是目前最可靠的CRCs 分類系統(tǒng)，具有明確的生物學(xué)解釋，是臨床分層和基于亞型的針對性干預(yù)的基礎(chǔ)[14]。

腫瘤細(xì)胞可通過抑制程序性細(xì)胞死亡1（programmed cell death 1，PD-1）、程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic Tlymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）的過表達(dá)逃逸免疫系統(tǒng)的攻擊，因此，PD-1、PD-L1 和CTLA-4 是理想的治療靶標(biāo)。CTLA-4 與抗原提呈細(xì)胞上表達(dá)的表面蛋白CD80 和CD86 相互作用，抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞的活性[15]。PD-1 與兩種配體PD-L1 和PD-L2 相互作用，通過抑制T 細(xì)胞的炎癥活性來促進(jìn)自我耐受，PD-1 在預(yù)防自身免疫性疾病中發(fā)揮著突出的作用，也阻礙了免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞[16]。此外，免疫調(diào)節(jié)藥物誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活使瘤周淋巴細(xì)胞通過抑制PD-1/PD-L1 信號通路成功殺死CRC 細(xì)胞[17]。腫瘤微環(huán)境中PD-L1 的上調(diào)與較高的T 細(xì)胞浸潤有關(guān)，這也使得腫瘤對ICI 治療敏感。

2 治療mCRC的ICIs種類

目前臨床針對抑制T 細(xì)胞激活的關(guān)鍵檢查點(diǎn)分子包括PD-1、PD-L1 和CTLA-4，對應(yīng)用于治療mCRC 的ICIs 有帕博利珠單抗、納武單抗和伊匹木單抗。

PD-1 和PD-L1 都在抑制T 細(xì)胞功能中發(fā)揮重要作用[18]。PD-1 主要在T 細(xì)胞上表達(dá)。帕博利珠單抗和納武單抗通過與PD-1 結(jié)合，導(dǎo)致T 細(xì)胞激活和增殖，使其不能與其配體相互作用?；诙囗?xiàng)I/II 期臨床試驗(yàn)的匯總結(jié)果，帕博利珠單抗被批準(zhǔn)用于二線治療MSI-H/dMMR 的轉(zhuǎn)移性癌癥，影像學(xué)客觀緩解率（objective response rate，ORR）可高達(dá)53%，其中完全緩解率高達(dá)21%[19]。近期發(fā)表的Keynote-177 III 期臨床研究[20-21]進(jìn)一步證實(shí)了帕博利珠單抗一線治療MSI-H/dMMR mCRC，在生活質(zhì)量、無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）和ORR方面均明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療。

CTLA-4 在T 細(xì)胞和T 調(diào)節(jié)細(xì)胞表面表達(dá)，并作為T 細(xì)胞激活的負(fù)調(diào)控因子。伊匹木單抗是一種抗CTLA-4 抗體。CTLA-4 在T 細(xì)胞活化階段發(fā)揮抑制功能，在維持免疫系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起至關(guān)重要的作用?；贑heckmate-142 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)[5]，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)低劑量（1 mg/kg）伊匹木單抗聯(lián)合納武單抗二線治療MSI-H/dMMR mCRC。這種聯(lián)合療法一線治療MSI-H/dMMR mCRC 的研究正在進(jìn)行中[22]。

近年國產(chǎn)免疫治療藥物層出不窮，近期已有一些小樣本研究和個案報道[23-28]探索了卡瑞利珠單抗、替雷麗珠單抗、信迪利單抗或特瑞普利單抗聯(lián)合系統(tǒng)化療和靶向藥物治療mCRC 的安全性和療效，相關(guān)結(jié)果有待大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 ICIs治療mCRC的療效

3.1 非MSI-H/dMMR人群

對未經(jīng)選擇的CRC 患者進(jìn)行ICIs 治療，效果并不明顯。例如，一項(xiàng)探索不同劑量納武單抗的I 期臨床研究[29]提示，19 例mCRC 患者均未能從納武單抗中顯著獲益。Keynote-028[30]是一項(xiàng)Ib 期臨床研究，分析了帕博利珠單抗一線治療23 例PD-L1陽性的晚期CRC 患者，其中22（96.0%）例為MSS。中位隨訪5.3 個月后，ORR 僅4.0%，中位PFS 僅1.8 個月。一項(xiàng)全球多中心III 期臨床研究（IMblaze370）[31]探索了阿特朱單抗（PD-L1 抑制劑）單藥或聯(lián)合帕博西尼對比瑞戈非尼三線治療mCRC 的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 組患者在OS、PFS 和ORR 方面均無顯著差異，且基于年齡、人種、PDL1 表達(dá)、RAS 基因突變等亞組分析均未提示組間的顯著差異。度伐利尤單抗（durvalumab，PD-L1抑制劑）聯(lián)合曲美木單抗（tremelimumab，CTLA-4抑制劑）對比最佳支持治療晚期難治性CRC 的II 期臨床研究提示，聯(lián)合治療組有OS 的獲益趨勢（P=0.07）；亞組分析顯示，MSS 的CRC 患者OS 顯著獲益（P=0.02）；MSS 且腫瘤突變負(fù)荷顯著的患者（占MSS 患者的21%）OS 獲益最大（P=0.004）[32]。此外，在MSS/pMMR mCRC 患者接受PD-1 單藥治療或雙重ICIs 治療時，亦未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床或生存獲益[33]。對于未經(jīng)選擇的CRC 患者，ICI 治療的ORR 低于4%，中位PFS 則短于2.2 個月。因此，對于未能從ICIs 治療中獲益的患者，期待未來的研究探索新的協(xié)同治療方案，如ICIs 聯(lián)合靶向藥物、化療或放療等。

3.2 MSI-H/dMMR人群

僅MSI-H/dMMR mCRC 患者（比例<5%）可從ICIs 治療中明顯獲益[34]。目前在研的治療MSI-H/dMMR mCRC 的II 或III 期臨床研究較多。帕博利珠單抗是首個通過阻斷PD-1 治療MSI-H/dMMR CRCs患者的ICI。在Keynote-016 II 期臨床研究[3]中，帕博利珠單抗治療dMMR 腫瘤（n=10）的ORR 為40%，而pMMR mCRC（n=18）的ORR 為0%。在隨后擴(kuò)大樣本量和更新的數(shù)據(jù)中，dMMR 腫瘤（n=28）的ORR 為50%，而pMMR mCRC（n=25）的ORR 仍為0%[35]。在Checkmate-142 II 期臨床研究[4]中，納武單抗單藥治療MSI-H/dMMR 難治性mCRC的ORR 為31%，1年P(guān)FS 為50%；而納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療類似mCRCs 的ORR 升高達(dá)54.6%，1年P(guān)FS 則高達(dá)71%[5]。Keynote-164 是一項(xiàng)全球多中心II 期臨床研究[36]，分析帕博利珠單抗治療MSI-H/dMMR mCRC 患者的療效和安全性，所有患者入組前均接受了二線（n=63）或三線（n=61）治療方案：兩組患者的ORR 均為33%，中位PFS 分別為4.1 和2.3 個月，1年OS 分別為76%和72%。韓國一項(xiàng)小樣本（n=33）的II 期臨床研究[37]探索了阿維魯單抗（avelumab，PD-L1 抑制劑）二線治療MSI-H/dMMR（n=30）或POLE 突變（n=3）的mCRC 患者，ORR 為24.2%；中位PFS 僅3.9 個月。該研究提示阿維魯單抗或許是MSI-H/dMMR 的mCRC 患者二線治療的一個選擇，但尚需大樣本、多中心隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

Keynote-177 是首個專門招募MSI-H/dMMR mCRC 的III 期隨機(jī)試驗(yàn)[21]：與標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療（n=154）相比，一線帕博利珠單抗（n=153）治療患者的中位PFS 明顯更長（16.5 個月vs.8.2 個月，P＜0.001）；兩組患者的12 個月和24 個月的PFS 分別為55.3%vs.37.3%和48.3%vs.18.6%。該研究的數(shù)據(jù)促使FDA 在2020年6月29日批準(zhǔn)了帕博利珠單抗一線治療MSI-H/dMMR mCRC 患者。

近期國內(nèi)一項(xiàng)II 期隨機(jī)對照臨床研究[26]比較了特瑞普利單抗聯(lián)合塞來昔布（n=17）與特瑞普利單抗單藥（n=17）作為MSI-H/dMMR mCRC 患者新輔助治療的安全性與療效，經(jīng)中位14.9 個月的隨訪，所有患者經(jīng)順利接受R0手術(shù)治療，兩組分別有88%（15/17）和65%（11/17）獲得了病理完全緩解，所有患者繼續(xù)在術(shù)后接受6 個月的輔助治療。

對于MSI-H/dMMR 的mCRC 患者，ICIs 治療的ORR 為24.2%～54.6%，中位PFS 則長于2.3 個月。一項(xiàng)納入86 例MSI-H/dMMR 的12 種實(shí)體瘤的研究[19]數(shù)據(jù)顯示，mCRC 和非mCRC 患者有相似的ORR（52%vs.54%）。近期一項(xiàng)Meta 分析[38]（n=939，包括Keynote-158 研究[39]）發(fā)現(xiàn)，ICIs 治療MSI-H 實(shí)體瘤（包括CRC）的ORR 為41.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為62.8%，PFS 為4.3個月，中位OS 為24 個月，1年OS 為75.6%。

ICIs 單藥治療CRC 的相關(guān)臨床研究總結(jié)見表1。

表1 ICIs單藥治療CRC的臨床研究（續(xù)）Table 1 Clinical studies of ICIs monotherapy in CRC(continued)

表1 ICIs單藥治療CRC的臨床研究Table 1 Clinical studies of ICIs monotherapy in CRC

4 ICIs聯(lián)合其他治療方案治療CRC的療效

4.1 ICIs聯(lián)合血管生成抑制劑治療CRC的療效

來自日本的一項(xiàng)Ib 期研究[40]納入了瑞戈非尼聯(lián)合納武單抗二/三線治療的25 例晚期CRC 患者，其中9 例患者的腫瘤獲得局部緩解（ORR=36%），中位PFS 為7.9 個月，1年OS 達(dá)到68%。另一項(xiàng)來自美國的Ib 期研究[41]納入28 例MSS 的晚期CRC患者，同樣接受瑞戈非尼聯(lián)合納武單抗治療，經(jīng)4.6 個月的中位隨訪時間，ORR 僅5.9%，中位PFS和OS 分別為5.7 個月和11 個月。來自法國的II 期臨床研究[42]分析了瑞戈非尼聯(lián)合阿維魯單抗二線及以上治療48 例MSS 的晚期CRC 患者，經(jīng)中位7.2 個月的隨訪，無患者出現(xiàn)腫瘤緩解（ORR=0%），中位PFS 和OS 分別為3.6 個月和10.8 個月。近期徐瑞華教授團(tuán)隊[27]報道的一項(xiàng)Ib/II 期研究納入了瑞戈菲尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療的42 例MSS/pMMR/MSI-L mCRC，納入患者既往接受了中位2.4 線的治療方案，ORR 為15.2%，DCR 為36.4%，中位PFS 和OS 分別為2.1 個月和15.5 個月。另外，合并肝外轉(zhuǎn)移患者的ORR（8.7%）低于未合并肝外轉(zhuǎn)移患者（30.0%）。

來自美國2019年報道的一項(xiàng)II 期隨機(jī)對照研究[43]比較了卡培他濱+貝伐單抗+阿特朱單抗（n=82）對比卡培他濱+貝伐單抗+安慰劑（n=46）二線及以上治療晚期mCRC 患者，其中pMMR/MSS比例分別為86.7%和85.7%，結(jié)果提示：兩組患者中位PFS 分別為4.4 個月和3.3 個月（風(fēng)險比0.725，95%CI：0.49-1.07），ORR 分別為8.54% 和4.35%（P=0.50），1年OS 分別為52.0%和43.0%（風(fēng)險比0.94，95%CI：0.56-1.56）。該項(xiàng)研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的PFS 終點(diǎn)，是首個通過PD-L1 和VEGF 軸聯(lián)合治療且結(jié)果陽性的臨床研究。

因此，瑞戈非尼或貝伐單抗聯(lián)合ICIs 治療晚期CRC 有一定的療效，但總體ORR 率低，尚需更多大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

4.2 ICIs聯(lián)合系統(tǒng)化療或放療治療CRC的療效

有研究[44]表明，系統(tǒng)化療和放療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡，并被樹突狀細(xì)胞識別，進(jìn)而激活CD8+T 細(xì)胞?；A(chǔ)研究數(shù)據(jù)[45]顯示，5-氟尿嘧啶治療通過消除骨髓源性抑制細(xì)胞增強(qiáng)TILs 和抗腫瘤免疫反應(yīng)。MEDETREME 是一項(xiàng)Ib/II期單臂臨床研究[46]，分析了mFOLFOX6 聯(lián)合度伐利尤單抗（PD-L1 抑制劑）和曲美木單抗（CTLA-4 抑制劑）一線治療55 例MSS 的晚期CRC 患者，≥3 級藥物相關(guān)不良事件包括乏力（18.8%）、腹瀉（12.5%）、嗜中性粒細(xì)胞減少（50.0%）和高血壓（25.0%），考慮主要與化療相關(guān)；免疫相關(guān)的≥3 級不良事件包括細(xì)胞溶解、甲狀腺功能減低和下垂體炎各1 例；納入影像學(xué)評估的16 例患者，ORR 為62.5%（10/16）。更多的臨床研究正在進(jìn)行中，如一項(xiàng)III 期隨機(jī)對照研究[47]計劃納入347 例dMMR 的mCRC 患者，按1∶1∶1 隨機(jī)接受mFOLFOX6 聯(lián)合貝伐單抗、阿特朱單抗單藥、或者mFOLFOX6 聯(lián)合貝伐單抗+阿特珠單抗治療；AtezoTRIBE 是一項(xiàng)II 期隨機(jī)對照研究[48]，mCRC 患者按1∶2 接受FOLFOXIRI 聯(lián)合貝伐單抗、或FOLFOXIRI 聯(lián)合貝伐單抗+阿特朱單抗治療。雖然放療可通過DNA 損傷來增強(qiáng)腫瘤內(nèi)T 細(xì)胞受體的多樣性[49]，但目前臨床上尚缺乏放療聯(lián)合ICIs 治療CRC 的前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)。

ICIs 聯(lián)合其他治療方案治療CRC 的相關(guān)臨床研究總結(jié)見表2。

表2 ICIs聯(lián)合其他治療方案治療CRC的臨床研究Table 2 Clinical studies of ICIs combined with other therapeutic regimens in treatment of CRC

5 預(yù)測ICIs療效的生物標(biāo)記物

目前已有越來越多的證據(jù)表明，患者的MSIH/dMMR 狀態(tài)是CRC 中ICIs 治療中一個可靠的預(yù)測療效的生物標(biāo)志物[50]。然而，并非所有MSI-H/dMMR CRC 患者均可從ICIs 治療中獲益，根據(jù)目前公開報道的7 個臨床研究[3-5,21,35-37]，中位ORR 僅36.5%（24.2%～54.6%）。此外，約95%的mCRC 患者為MSS/pMMR，有必要為ICIs 治療確定更精確和可靠的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

腫瘤突變負(fù)荷是一個新興的預(yù)測ICIs 療效的生物標(biāo)志物，定義為腫瘤基因組每個編碼區(qū)域的突變總數(shù)[51]。Keynote-158 研究[52]納入接受帕博利珠單抗治療的非CRC 實(shí)體瘤患者，根據(jù)腫瘤突變負(fù)荷分為高突變狀態(tài)組（每個巨堿基≥10 個突變）和非高突變狀態(tài)組（每個巨堿基<10 個突變）。中位隨訪時間37.1 個月，兩組患者的ORR 分別為29%（30/102）和6%（43/688），但兩組患者的PFS 和OS均無顯著差異。2019年報道的一項(xiàng)小樣本研究[53]分析了22 例接受ICIs 治療的MSI-H mCRC 患者的預(yù)后，單因素和多因素分析均發(fā)現(xiàn)，高腫瘤突變負(fù)荷是ORR 和PFS 的獨(dú)立風(fēng)險因素。歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）在2019年發(fā)布的一項(xiàng)共識[54]中推薦對實(shí)體瘤患者進(jìn)行腫瘤突變負(fù)荷檢測。

DNA 聚合酶ε（polymerase epsilon，POLE）在維持DNA 復(fù)制保真度和防止突變方面至關(guān)重要。在1%到3%的CRCs 中，POLE 體細(xì)胞突變與dMMR相互排斥[55]。一項(xiàng)回顧性研究[55]顯示：POLE 突變CRCs 的體細(xì)胞突變顯著、CD8+TILs 增加、免疫檢查點(diǎn)分子高表達(dá)；與pMMR 相比，多因素分析提示POLE 突變和dMMR 均可顯著降低CRCs 患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。近些年還有其他的預(yù)測指標(biāo)被報道，例如，免疫評分已被用于對早期CRC 患者的預(yù)后結(jié)果進(jìn)行分層[56]，T 細(xì)胞炎癥基因表達(dá)譜和腫瘤突變負(fù)荷被確定為獨(dú)立預(yù)測ICIs 反應(yīng)[57]。

6 ICIs相關(guān)的不良事件

ICIs 相關(guān)的不良事件可累及身體各個器官和系統(tǒng)，如皮膚、消化道、肺臟、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等，但大多數(shù)是輕微的（≤2 級），導(dǎo)致停止治療或退出研究的比例多<10%。3 級或4 級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率約20%[58]，鮮見藥物相關(guān)的死亡報道。聯(lián)合治療引起的3 級或4 級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率最高可超過60%：Imblaze370研究[31]中，阿特朱單抗聯(lián)合帕博西尼的不良事件發(fā)生率為61%；CO.26 研究[32]中，度伐魯單抗聯(lián)合曲美木單抗的不良事件發(fā)生率為64%。常見的3 級或4 級藥物相關(guān)不良事件包括乏力、惡心/嘔吐、貧血、淋巴細(xì)胞減少癥、低鈉血癥、結(jié)腸炎、腹瀉、胃潰瘍、關(guān)節(jié)炎、膽紅素升高等，多數(shù)可自行改善、停藥后或治療后恢復(fù)正常。單藥治療方面，一項(xiàng)薈萃分析[59]報告稱，與帕博利珠單抗和納武單抗相比，伊匹木單抗的使用與更嚴(yán)重的不良事件發(fā)生率相關(guān)。美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南[60]認(rèn)為：多學(xué)科通力合作、早期識別和適當(dāng)管理是降低免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率及提高轉(zhuǎn)歸的必要措施。

7 總結(jié)

近年來，基于ICIs 的免疫治療為各種癌癥的抗腫瘤治療帶來了革命性的變化。然而，對于CRC 患者，這種方法目前僅適合于極少數(shù)MSI-H/dMMR mCRC 患者。一些臨床試驗(yàn)正在評估PD-1/PD-L1 抑制劑與其他ICIs、化療、放療、血管生成藥物和分子靶向藥物聯(lián)合治療的療效。深入了解腫瘤微環(huán)境中免疫系統(tǒng)功能的復(fù)雜性和多樣性，將增加開發(fā)預(yù)測性生物標(biāo)志物和新的治療策略的可能性，以增強(qiáng)CRC 患者的抗腫瘤免疫。再者，不同的PD-1/PD-L1 抑制劑有不同的分子機(jī)構(gòu)域（如Fc 段的不同），可能與藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重程度和/或藥物療效的不同有關(guān)，進(jìn)而影響PD-1/PD-L1 抑制劑適應(yīng)證的獲批。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。