陳佳，史艷龍，魏倩，張聰，李力，曹立宇，余宏鑄

（1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診外科，安徽合肥230022；安徽醫(yī)科大學附屬阜陽醫(yī)院2.普通外科4.病理科，安徽阜陽236000；3.安徽醫(yī)科大學護理學院，安徽合肥230000）

結直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，2015年我國有38.7 萬例新確診的結直腸癌患者，其中2%～5% 可歸因于Lynch 綜合征（Lynch syndrome，LS）[1]。目前，約35%的結直腸癌患者與遺傳易感性有關，LS 是結直腸癌中最常見的遺傳綜合征[2-3]，為常染色體顯性遺傳病，曾被稱為遺傳性非息肉病性結直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），其主要特征是DNA 錯配修復（mismatch repair，MMR）基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 種系突變或EpCAM 基因3’區(qū)的缺失[4]。MMR 的缺失常導致表型突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI），從而促進癌癥的發(fā)生[5]。近年來，LS 相關結直腸癌的篩查和監(jiān)測體系取得了顯著的進步，尤其是人工智能輔助結腸鏡的應用[6]。隨著種系突變和體細胞測序的突破性進展、免疫腫瘤學和癌癥的精確預測，LS 相關結直腸癌逐漸成為許多學者研究的熱點[7-8]。因此，本文就LS 相關結直腸癌的流行病學、臨床病理特征、篩查診斷、治療等展開論述，系統(tǒng)評估其最新進展，為發(fā)現(xiàn)、預防和長期治療LS 相關結直腸癌提供臨床參考。

1 流行病學特征

LS 相關結直腸癌的發(fā)病率居所有LS 相關癌癥之首，中國等亞洲國家與美國、英國等西方國家LS 相關結直腸癌的發(fā)生風險相當[9]。LS 相關結直腸癌患者男性和女性的發(fā)病率分別為68.7% 和52.2%，確診時的中位年齡為61.2 歲[10]。在我國，大多數LS 患者在40～50 歲時發(fā)生結直腸癌。對于65 歲以上的結直腸癌患者，即使合并MMR 基因突變，LS 的患病率也很低[11]?？梢?，LS 相關結直腸癌的預后和患者的性別和發(fā)病年齡相關。

LS 相關結直腸癌的發(fā)病風險和MMR 基因的類型相關。MMR 基因MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2致病變異的外顯率和表達存在差異，并且在每一組MMR 基因的攜帶者中，LS 相關結直腸癌的發(fā)病率與年齡有關[12]。Win 等[9]報道MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2 在人群中攜帶致病種系突變的比例分別為0.05%、0.04%、0.13%、0.14%。一項前瞻性研究[13]表明，與MSH6 突變攜帶者相比，MLH1和MSH2 突變攜帶者的結直腸癌終生發(fā)病率分別為46%、43%，而PMS2 突變攜帶者中未發(fā)現(xiàn)結直腸癌患者；此外，Baglietto 等[14]報道MSH6 突變攜帶者比MLH1 或MSH2 突變的攜帶者更晚出現(xiàn)結直腸癌。可見，MSH6 突變攜帶者罹患結直腸癌的風險相對較低。在40～75 歲LS 相關結直腸癌患者中，MLH1 突變的男性發(fā)病率明顯高于女性，但MSH2和MSH6 突變攜帶者中的性別差異無統(tǒng)計學意義[13]。從生存時間上看，LS 相關結腸癌和直腸癌的5年生存率分別為96%和75%，10年生存率分別為88%和70%。

2 臨床病理特征

腺瘤是LS 相關結直腸癌患者的主要癌前病變。研究[15]表明，LS 相關結直腸癌和散發(fā)性結直腸癌患者由腺瘤進展到癌的周期分別為（35±23）個月和10年。同時，LS 患者在組織學上常發(fā)生高級別上皮內瘤變和伴有絨毛狀成分。Argillander 等[16]報道LS 患者發(fā)生結直腸病變可能存在腺瘤向癌的快速轉化，同時扁平腺瘤具有高度惡性的潛能。在LS 患者中，結直腸癌主要發(fā)生于近端結腸，其組織病理學特征為低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌、腫瘤周圍淋巴細胞浸潤、髓樣生長模式和克羅恩樣淋巴細胞反應[15]。此外，MLH1 和MSH2 突變攜帶者比MSH6 突變攜帶者更容易發(fā)生結直腸癌[13]。

3 篩查診斷

3.1 臨床診斷

由于部分臨床醫(yī)生對LS 認識不足，臨床上很難獲得1 份LS 患者完整的家族史資料，如一級親屬和二級親屬的癌癥類型和診斷年齡等。當1 例患者和家族的病史符合阿姆斯特丹I/II 標準[17]時，就可進行臨床診斷。然而，該標準對LS 相關患者漏診率高達68%[18]。Bethesda 指南[19]使得LS 患者的初步篩查敏感度大為提高，但缺乏對診斷的特異度。目前，主要有4 種檢測方式對可能患有LS 的患者進行分子鑒別：⑴免疫組織化學；⑵MSI 檢測；⑶MLH1 啟動子甲基化和BRAF V600E 突變分析；⑷胚系檢測[20]。

3.2 免疫組織化學

MMR 蛋白表達的免疫組織化學檢測是一種快速、簡便和廉價的方式[21]。MLH1、MSH2、MSH6及PMS2 蛋白中任何一種蛋白缺失，則認為其MMR機制存在潛在的功能紊亂[22]。MMR 蛋白的缺失可指導該基因進行種系檢測。MLH1 和PMS2 共同表達的缺失主要是MLH1 啟動子的體細胞甲基化或MLH1 種系突變導致，而MSH2、MSH6 或PMS2 的表達缺失通常是由種系突變引起[2]。值得注意的是，部分MMR 蛋白表達缺失的結直腸癌患者可能不存在上述基因的突變，這有可能是EpCAM 基因缺失后甲基化引起[23]。此外，Harrigan 等[24]報道術前對結直腸癌患者進行LS 的篩查與術后篩查具有同樣的準確性。

3.3 MSI檢測

MSI 是指腫瘤中重復DNA 序列的長度與正常組織中相同微衛(wèi)星位點長度的變化，這種變化是MMR 缺陷的結果，是LS 的特征。通過聚合酶鏈式反應進行MSI 檢測，若在微衛(wèi)星標記中發(fā)現(xiàn)超過30%的MSI，則腫瘤被定義為微衛(wèi)星不穩(wěn)定的高頻率，表明MMR 缺陷[25]。在MSI 檢測中，若發(fā)現(xiàn)MLH1 和PMS2 表達缺失或發(fā)現(xiàn)高頻率微衛(wèi)星不穩(wěn)定，則應進行BRAF V600E 突變檢測或MLH1 甲基化狀態(tài)分析；此外，對于MSH2、MSH6 和PMS2 中任何一個基因缺失的患者，應建議進行遺傳咨詢服務和胚系突變檢測[26]。

3.4 MLH1啟動子甲基化與BRAF V600E檢測

在LS 篩查中，MLH1 啟動子甲基化和BRAF 突變的檢測被廣泛用于區(qū)分散發(fā)dMMR 患者和MLH1缺失的結直腸癌患者[27]。對于MLH1 缺失的LS 患者，一部分散發(fā)性疾病可以通過MLH1 啟動子甲基化和/或BRAF 突變檢測進行初步診斷。Yurgelun等[28]報道BRAF V600E 突變分析不能用于確定MMR-D/MSI-H 相關結直腸癌是否與LS 相關。既往報道表明，不同種族的患者BRAF 突變頻率存在顯著差異。亞洲和東歐國家BRAF 突變頻率僅為3%～6%，遠低于大多數歐美國家[29]。同時，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南[30]建議，對于BRAF突變的MLH1 缺失的患者，不需要進一步的檢測，除非患者發(fā)病年齡較早或有顯著家族史。此外，免疫組織化學已被提出可以作為檢測BRAF V600E突變狀態(tài)的替代方法，逐漸在臨床實踐中有效利用[31]。最新研究[32]表明，結直腸癌家族史和MLH1啟動子甲基化的結合對分析我國LS 患者生殖系基因的價值優(yōu)于BRAF 突變檢測。

3.5 胚系檢測

現(xiàn)階段二代測序（next-generation sequencing，NGS）技術是胚系檢測的主要手段，它的優(yōu)勢不僅在于揭示了MMR 基因的缺陷，而且還揭示了致病性突變體的特異度，這有助于對MMR 基因進行定向鑒定。研究[33]表明，NGS 篩查LS 的敏感度為96%，特異度可達97%～100%。Sinicrope 等[34]報道NGS 技術能夠識別可操作的治療靶點，如RAS 通路相關的基因突變。筆者認為未來NGS 技術將會在LS 診斷和治療等領域擁有廣闊的應用前景。而現(xiàn)階段我國常規(guī)的遺傳性癌癥生殖系基因檢測機構很少，且價格昂貴，未來如何提高篩查效率和減少不必要的患者轉診到生殖系基因檢測是關鍵。

3.6 人工智能輔助結腸鏡

隨著深度學習算法的出現(xiàn)和計算機性能的顯著提高，人工智能檢測正逐步在結腸鏡檢查中實現(xiàn)。通過人工智能結腸鏡不僅可實時顯示息肉的存在和位置，并可對息肉的表征進行模擬分析。Urban 等[35]報道一種人工智能結腸鏡模型在實驗環(huán)境下具有良好的診斷能力，其用于識別息肉的受試者工作特征（ROC）曲線下面積為0.991，準確率為96%。Wang 等[36]基于大量圖像、患者和視頻數據開發(fā)并驗證了結腸鏡檢查中息肉檢測的深度學習算法模型，息肉檢測的敏感度和特異度高達90%以上。此外，有研究[37]表明，人工智能輔助結腸鏡模型識別腫瘤或增生性息肉的敏感度為96.3%，PPV 和NPV 均超過90%。人工智能輔助結腸鏡檢查是一種潛在的內鏡操作標準化選擇，當前雖尚未在LS 相關疾病中開展，但未來人工智能在LS 中的評估模式很可能被認為是提高LS 篩查質量的主要線索。

4 治療及預防

4.1 手術治療

手術治療是LS 相關結直腸癌的主要治療方式，切除方式主要為局部切除和全結腸切除。對于疑似LS 相關結直腸癌患者可在術前行結腸鏡檢查并取腫瘤組織，分析其MMR 蛋白的表達。LS 結直腸癌患者行節(jié)段性切除和全結腸切除術后異位性結直腸癌發(fā)生率分別為25%和8%，且節(jié)段性切除術后10年、20年和30年異位結直腸癌發(fā)生率分別為16%、41%和62%[38]。Haanstra 等[39]報道稱LS相關結直腸癌行全結腸切除術后患者的生存率并無明顯提高，同時終生造瘺和并發(fā)癥等因素也會給患者生理和心理負面影響。此外，對于年輕患者，美國結直腸癌指南[40]推薦使用全結腸切除聯(lián)合回腸直腸吻合術?？偟膩碚f，全或次全結腸切除術治療LS 相關結直腸癌不僅給患者提供良好的生存期，且避免了異時結直腸癌的風險。筆者認為，在行手術治療前，外科醫(yī)生應充分考慮患者的年齡、LS 分型、身體狀況和意愿等因素。

4.2 化學治療

LS 相關結直腸癌的化學治療與一般人群的結直腸癌基本一致。Ribic 等[41]對5 項臨床試驗結果分析發(fā)現(xiàn)，dMMR 結直腸癌患者行單純手術切除治療有更好的生存期，而以5-FU 為基礎的化療缺乏益處。Zaanan 等[42]對III 期結腸癌患者行FOLFOX 輔助化學治療發(fā)現(xiàn)，dMMR 組和pMMR 組的3年無疾病進展期率分別為75.6%和74.4%，經多因素分析，dMMR 表型患者的DFS 明顯比pMMR 患者長。André等[43]報道以奧沙利鉑為基礎的輔助化療可顯著提高II～III 期結腸癌患者的總生存期。同時，一項對涉及多個中心433 例II 期或III 期dMMR 結腸癌患者的回顧性研究[44]表明，單純手術組、氟嘧啶組和氟嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑組患者術后3年無疾病進展率分別為75.2%、66.4%和84.2%?？梢姡瑢τ诜蠗l件的III 期結直腸癌患者，氟吡啶和奧沙利鉑聯(lián)合應用是現(xiàn)階段治療的首選方案，如FOLFOX（5-FU，葉酸和奧沙利鉑）或CAPOX（卡培他濱和奧沙利鉑）。

4.3 免疫治療

免疫抑制劑的應用可進一步提高晚期LS 相關結直腸癌患者的生存期。目前，PD-L1 抑制劑（派姆單抗和納武單抗）已廣泛應用于晚期LS 相關結直腸癌患者[45]。Le 等[46]對MSI 結直腸癌患者和MSI非結直腸癌患者使用PD-L1 進行免疫治療，使完全緩解的患者比例達到21%。另有研究[47]指出，納武單抗可使晚期dMMR/MSI 結直腸癌的總體疾病控制率達到69%，且與患者腫瘤陽性PD-L1 狀態(tài)、免疫細胞PD-L1 表達和BRAF/KRAS 突變狀態(tài)均不存在明顯的關聯(lián)。最近，美國國立綜合癌癥網絡批準了基于III 期KEYNOTE-177 研究[48]的一線免疫療法正用于dMMR/MSI-H 轉移性結直腸癌患者，擬對派姆單抗與靶向治療聯(lián)合化療的療效進行比較。筆者認為，以新抗原為基礎的免疫治療可使晚期患者看到希望，但達到個性化的免疫治療，仍需對患者進行嚴格評估。對于常規(guī)治療失敗的dMMR/MSI-H 轉移性LS 患者，應積極參加免疫檢查點抑制劑相關的臨床研究。

4.4 預防

我國遺傳性結直腸癌專家共識[17]建議攜帶MMR 突變的個體加強腫瘤的個性化檢測，尤其是MLH1 或MSH2 的基因攜帶者，需從20～25 歲開始，每年進行結腸鏡檢查。年輕的MLH1 或MSH2 突變患者建議早期行全結腸切除，而MSH6 或PMS2 突變患者行預防性手術尚存爭議[49-50]。因此，LS 突變攜帶者是否進行預防性手術，胃腸外科醫(yī)生需考慮患者的家族史、發(fā)病年齡和突變基因類型等情況后再決定。對于LS 相關結直腸癌患者，服用常規(guī)劑量阿司匹林可能預防腫瘤的復發(fā)，一般需要持續(xù)10年以上，但直到第5年左右藥物作用才會變得明顯[51]。LS 攜帶者長期服用預防性藥物可顯著降低結直腸癌發(fā)病率，但癌癥預防和不良事件的最佳劑量仍需CAPP3 試驗進一步臨床研究。

5 預后與展望

綜上所述，相比于其它癌癥（胃癌、子宮內膜癌和卵巢癌），我國LS 相關結直腸癌患者的預后較好，5年和10年生存率分別為85%和79%。為了進一步提高LS 相關結直腸癌的監(jiān)測率，醫(yī)務人員應該特別重視LS 家族史患者、年輕患者和女性患者，并向他們及其家庭成員宣傳篩查和隨訪的重要性。并且，人工智能輔助結腸鏡在LS 中的發(fā)展可能會極大的提高LS 篩查質量。對于所有結直腸癌患者，無論分期，都應該進行MSI 測試，這不僅具有診斷意義，還可指導治療以獲得良好的預后。雖然分子生物學和NGS 技術在LS 相關疾病中取得了快速發(fā)展，但考慮到技術水平和服務費用，近年LS 相關結直腸癌的篩查和診斷的主要方式仍將會局限于免疫組化和MSI 檢測。與此同時，MLH1啟動子甲基化水平對LS 相關結直腸癌基因突變的臨床指導意義值得進一步探索和應用。在臨床和分子水平研究的指導下，根據LS 相關結直腸癌基因突變的類型建立不同的監(jiān)測方案，這可能會進一步改善患者預后。在治療上，對于年輕的LS 相關結直腸癌患者，應首選全結腸切除回腸直腸吻合術；對于II 期或III 期LS 相關結直腸癌患者，在化療失敗的情況下免疫靶點抑制劑的選擇可能會起到作用。現(xiàn)階段，如何利用LS 的免疫學特性來指導其治療和預防是許多學者面臨的一項新挑戰(zhàn)。當前，我國雖已建立完善的LS 患者篩查標準，但未來仍需進一步加強篩查策略的實施，深入探究LS 相關結直腸癌基因亞型在臨床診斷、治療等，以提高LS 相關結直腸癌的診斷、治療和預防水平。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。