俞楠，甄運寰

（1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴州貴陽550025；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸外科，貴州貴陽550000）

大腸癌在全球最常見的惡性腫瘤中排名第3 位[1]。直腸癌中65%左右是中低位，全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）是目前為止直腸癌根治的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[2]?，F(xiàn)已確定了一些與直腸癌的復(fù)發(fā)、手術(shù)時間延長、并發(fā)癥增加有關(guān)的因素，包括男性患者，骨盆狹窄，肥胖患者和腫瘤大小等[3]。隨著科學(xué)的進步，腹腔鏡手術(shù)已逐漸取代開放手術(shù)[4]，相比開放手術(shù)而言，腹腔鏡手術(shù)視野清晰、操作過程能夠更精細(xì)，可獲得高質(zhì)量的全直腸系膜[5]。然而對于中低位直腸癌患者，尤其是“困難”骨盆的患者，腹腔鏡全直腸系膜切除術(shù)（laparoscopic total mesorectal excision，LaTME）并不能得到更清晰的視野和高質(zhì)量的全直腸系膜，肛門全直腸系膜切除術(shù)（transanal total mesorectal excision，TaTME）應(yīng)運而生，該技術(shù)克服了以往的LaTME 的弊端[6]，符合自然腔道內(nèi)鏡外科 手 術(shù)（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）的理念，由手術(shù)帶來的侵入性變得越來越小[7]。TaTME 的適應(yīng)證包括：⑴中低位直腸癌，特別是低位直腸癌；⑵男性患者伴前列腺肥大、肥胖；⑶腫瘤直徑>4 cm、直腸系膜肥厚、低位直腸前壁腫瘤、骨盆狹窄、新輔助放療引起的組織平面不清晰等“困難骨盆”的直腸癌患者[8]。本Meta 分析旨在從高質(zhì)量的研究中分析TaTME 與LaTME 在中、低位直腸癌治療中的短期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

從中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane 和萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫中進行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索。中文檢索詞包括：經(jīng)肛門全直腸系膜切除術(shù)、TaTME 或經(jīng)肛門微創(chuàng)手術(shù)、全直腸系膜切除術(shù)、直腸腫瘤、腹腔鏡。英文檢索詞包括：Rectal Neoplasms; Total Mesorectal Excision; Transanal-Laparoscopes; Endoscopic Surgery。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為中、低位直腸癌的患者，且試驗組開展TaTME 手術(shù)治療，對照組實行LaTME 手術(shù)治療的隨機對照試驗或病例對照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：同一數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表、無法獲取實驗數(shù)據(jù)的研究、病例報告、Meta 分析和會議摘要。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

由2 名獨立的研究員進行文獻(xiàn)閱讀并進行數(shù)據(jù)提取，如遇到分歧則需邀請第3 人進行閱讀，并進行商議。提取的主要內(nèi)容包括患者的一般信息、術(shù)中失血量、手術(shù)時間、淋巴結(jié)獲取量、中轉(zhuǎn)開放手術(shù)率、直腸系膜切除完整性、遠(yuǎn)端切緣（DRM）陽性率及距離、環(huán)周切緣（CRM）陽性率及距離、R1切除率、吻合口瘺發(fā)生率、腸梗阻發(fā)生率和術(shù)后住院時間。

1.4 納入研究質(zhì)量評價

隨機對照試驗使用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0版RCT 質(zhì)量評價工具進行質(zhì)量評價對偏倚風(fēng)險評估，可從Cochrane 協(xié)作網(wǎng)（http://handbook.cochrane.org）獲得，由2 名醫(yī)學(xué)研究員對納入文獻(xiàn)進行獨立閱讀、分析，從隨機分配的方法、分配方案是否隱藏、研究者和參與者是否采用盲法、結(jié)果測量者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告以及其他偏倚等7 個方面行偏倚的風(fēng)險評價，并作出“低風(fēng)險”、“高風(fēng)險”、“不清楚”的評價，如果對評價結(jié)果產(chǎn)生歧義，可通過協(xié)商討論決定，如果仍然有分歧則需請第3 位醫(yī)學(xué)研究員討論決定，最后進行資料提取。病例對照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）[9]評價其偏倚風(fēng)險（分別從對象選擇、可比性、暴露3 個方面對文獻(xiàn)進行評分，每個項目設(shè)有若干評價條目，當(dāng)條目符合要求時得1 分，滿分為9 分，≥7 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)），同樣由2 名醫(yī)學(xué)研究員對文獻(xiàn)進行評價。如果對評價結(jié)果產(chǎn)生歧義，可通過協(xié)商或者請第3 位研究員討論決定最后進行資料提取。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

使用Review Manager 5.3 進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，I2≤50%代表研究異質(zhì)性低，則采用固定效應(yīng)模型；I2>50%代表各研究異質(zhì)性高，采用隨機效應(yīng)模型。對度異質(zhì)性較高的研究結(jié)果行敏感度分析，尋找異質(zhì)性來源。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按檢索策略最初納入997 項研究，排除重復(fù)項和不相關(guān)的研究后，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有18 項研究[10-27]，總共2 334例患者，其中TaTME組1 133例，LaTME 組1 201 例（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Literature screening process

2.2 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

18 項研究中，有3 項研究[17,25-26]是隨機對照試驗，其中僅1 項描述了隨機方法，納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS 評分見表1。隨機對照試驗的方法學(xué)質(zhì)量整體呈中高水平（圖2）。剩余15 項病例對照研究[10-16,18-24,27]在NOS 中同樣獲得中高質(zhì)量評分。

圖2 RCT評價Figure 2 Evaluation of RCTs

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征（續(xù)）Table 1 The general information of the included studies(continued)

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 The general information of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時間共納入15 項研究[10,12-13,15-17,19-27]包含1 431 例患者，各研究之間的異質(zhì)性高（I2=89%），Meta 分析結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=5.64，95%CI=-11.89～23.17，P=0.53）（圖3）。

圖3 兩組手術(shù)時間比較Figure 3 Comparison of operative time between the two groups

2.3.2 術(shù)中出血量共納入10項研究[10,12-13,15,21-24,26-27]包含1 025 例中低位直腸癌的患者，各研究之間有明顯的異質(zhì)性（I2=79%），Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)中出血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-18.39，95%CI=-47.91～11.13，P=0.22）（圖4）。

圖4 兩組術(shù)中出血量比較Figure 4 Comparison of intraoperative blood loss between the two groups

2.3.3 術(shù)中獲取淋巴結(jié)數(shù)量對15項研究[10-13,15,17,19-27]中1 380 例患者所收獲的淋巴結(jié)數(shù)進行統(tǒng)計分析，各研究之間有明顯的異質(zhì)性（I2=65%），Meta 分析結(jié)果顯示，兩組間術(shù)中獲取淋巴結(jié)數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-0.31，95%CI=-1.66～1.04，P=0.65）（圖5）。

圖5 兩組術(shù)中獲取淋巴結(jié)數(shù)比較Figure 5 Comparison of number of harvested lymph nodes between the two groups

2.3.4 直腸系膜切除質(zhì)量納入 13 項研究[11,14-17,19-23,25-27]使用3 個等級（完全，接近完全和不完全）進行評分，各研究之間有明顯異質(zhì)性（I2=61%），Meta 分析結(jié)果顯示，TaTME 組直腸系膜切除質(zhì)量的完整等級率高于LaTME 組（77.4%vs.75.1%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.26，95%CI=0.77～2.05，P=0.36）（圖6）。

圖6 兩組直腸系膜切除完整度比較Figure 6 Comparison of completeness of mesorectal excision between the two groups

2.3.5 CRM 陽性率共納入18 項研究[10-27]，各研究之間無異質(zhì)性（I2=0%），Meta 分析結(jié)果顯示，TaTME 組 CRM 陽性率低于 LaTME 組（3.97%vs.6.66%），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.58，95%CI=0.40～0.83，P=0.003）（圖7）。

2.3.6 CRM 距離共納入8 項研究[10,13,17,19,21-23,25]，各研究之間異質(zhì)性較高（I2=82%），Meta 分析后結(jié)果顯示，兩組間CRM 距離的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=1.32，95%CI=-0.39～3.04，P=0.13）（圖8）。

2.3.7 DRM 陽性率共 納 入 12 項 研究[10-12,15,17,19-21,23-26]進行DRM 陽性率的比較，各研究之間無異質(zhì)性（I2=0%），Meta 分析結(jié)果顯示，TaTME 的DRM 陽性率小于LaTME（1.17%vs.3.02%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.51，95%CI=0.23～1.11，P=0.09）（圖9）。

2.3.8 DRM 距 離共納入13項研究[10,12-14,16-17,19,21-22,24-27]，各研究之間有明顯異質(zhì)性（I2=85%），Meta 分析結(jié)果顯示，兩組DRM 距離差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=0.91，95%CI=-1.80～3.61，P=0.51）（圖10）。

圖10 兩組DRM距離比較Figure 10 Comparison of DRM distance between the two groups

2.3.9 R1切除率共納入5 項研究[11,17,19-20,25]包含355 例患者，各研究之間無異質(zhì)性（I2=0%），Meta分析結(jié)果顯示，TaTME 組的R1切除率明顯低于LaTME 組（OR=0.30，95%CI=0.15～0.60，P=0.000 7）（圖11）。

圖11 兩組R1切除率比較Figure 11 Comparison of R1 resection rates between the two groups

2.3.10 中轉(zhuǎn)開放手術(shù)率共納入17 項研究[10-19,21-27]，各研究之間無異質(zhì)性（I2=0%），Meta分析結(jié)果顯示，TaTME 的中轉(zhuǎn)開放手術(shù)率明顯低于LaTME 組（1.18%vs.7.45%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.18，95%CI=0.11～0.31，P<0.000 01）（圖12）。

圖12 兩組中轉(zhuǎn)開放手術(shù)率比較Figure 12 Comparison of open conversion rates between the two groups

2.3.11 吻合口瘺發(fā)生率共納入了15 項研究[10-14,16,19-27]，各研究之間無異質(zhì)性（I2=0%），Meta 分析結(jié)果顯示，TaTME 組吻合口瘺發(fā)生率小于LaTME 組（7.46%vs.7.70%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意 義（OR=0.97，95%CI=0.65～1.44，P=0.87）（圖13）。

圖13 兩組吻合口瘺發(fā)生率比較Figure 13 Comparison of incidence rates of anastomotic leakage between the two groups

2.3.12 腸梗阻發(fā)生率共納入 13 項研究[10-13,15-16,20-24,26-27]，各研究之間無異質(zhì)性（I2=0%），Meta 分析結(jié)果顯示，TaTME 組較LaTME 組腸梗阻率更低（5.19%vs.6.97%），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.69，95%CI=0.43～1.12，P=0.14）（圖14）。

圖14 兩組腸梗阻發(fā)生率比較Figure 14 Comparison of incidence rates of intestinal obstruction between the two groups

2.3.13 術(shù)后住院時間共納入 16 篇研究[10-13,15-17,19-27]，各研究之間有明顯異質(zhì)性（I2=82%），Meta 分析結(jié)果顯示，TaTME 組術(shù)后住院時間短于LaTME組（WMD=-1.51，95%CI=-2.70～-0.33，P=0.01）（圖15）。

圖15 兩組術(shù)后住院時間比較Figure 15 Comparison of length of hospital stay between the two groups

2.4 亞組分析

由于手術(shù)時間、CRM 距離、DRM 距離、淋巴結(jié)獲取數(shù)、術(shù)中出血量等異質(zhì)性較高，因此按中位直腸癌、低位直腸癌分組進行亞組分析，得到淋巴結(jié)獲取數(shù)(WMD=-0.6，95%CI=-1.77～0.58，P=0.32，I2=12%）、術(shù)中出血量（WMD=1.46，95%CI=-9.97～12.89，P=0.8，I2=59%）異質(zhì)性下降較多，其余稍下降或者不變；按國內(nèi)文獻(xiàn)、國外文獻(xiàn)分組進行亞組分析，異質(zhì)性無明顯下降?？紤]異質(zhì)性來源：⑴中位直腸癌可能是異質(zhì)性來源；⑵部分文獻(xiàn)對中低位直腸癌的定義不同；⑶納入的研究時間不在同一時間段；⑷手術(shù)者及病理醫(yī)師的報告；⑸統(tǒng)計學(xué)方法。

2.5 敏感度分析

在RevMan 5.3 軟件中，使用逐一剔除再統(tǒng)計的方法，對各結(jié)果進行敏感度分析，各項結(jié)果無明顯改變，說明分析的結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.6 發(fā)表的偏倚檢測

以腸梗阻的漏斗圖進行分析，所選的文獻(xiàn)分布對稱，提示無明顯發(fā)表偏倚（圖16）。

圖16 腸梗阻發(fā)生率漏斗圖Figure 16 Funnel plot of incidence of intestinal obstruction

3 討論

近年來，關(guān)于TaTME 的報道增多，帶來的爭議也越來越多[28-29]，最主要聚焦于TaTME 是否能在中低位直腸癌患者中獲取更好的安全性和療效。本研究結(jié)果顯示，TaTME 與LaTME 相比，有更低的CRM 陽性率、更低的R1切除率、更低的中轉(zhuǎn)開放手術(shù)率，更短的術(shù)后住院時間。但在收獲的淋巴結(jié)數(shù)量、手術(shù)時間、出血量、CRM 距離、DRM陽性率、DRM 距離、吻合口瘺發(fā)生率、腸梗阻發(fā)生率上沒有明顯差異。結(jié)果中的CRM、DRM、R1切除率、中轉(zhuǎn)開放手術(shù)率、吻合口瘺發(fā)生率、腸梗阻無異質(zhì)性說明這些結(jié)果比較可靠，淋巴結(jié)獲取數(shù)及直腸系膜完整度上異質(zhì)性稍高，可能與不同手術(shù)者及病理醫(yī)師的報告有關(guān)。術(shù)后住院時間、DRM 距離、CRM 距離、手術(shù)時間、術(shù)中出血的異質(zhì)性較高提示這些結(jié)果的可靠性偏低。

對于腫瘤結(jié)局而言，直腸系膜完整性、CRM陽性率，是完美的評估手段[30]。本研究結(jié)果提示TaTME 的CRM 陽性率明顯低于LaTME。兩者的直腸系膜完整性無明顯差異，但TaTME 組的直腸系膜完整切除率比LaTME 組更高。就R1切除率來看，TaTME 的R1切除率明顯更低,這說明TaTME 根治效果可能更佳。在次要結(jié)局中，手術(shù)時間、術(shù)中出血量、腸梗阻發(fā)生率、吻合口瘺發(fā)生率上兩者無明顯差異，但隨著這項技術(shù)在中低位直腸癌中的應(yīng)用逐漸熟練后，有望取得更好的結(jié)果[31]。中轉(zhuǎn)開放手術(shù)率和術(shù)后住院時間上TaTME 均更具優(yōu)勢，這說明在治療中低位直腸癌時TaTME 會比LaTME難度低，術(shù)后恢復(fù)更快。目前只有很少一部分研究報告了兩者在后期局部復(fù)發(fā)、生存期的區(qū)別，從Zeng 等[32]研究中發(fā)現(xiàn)兩組患者的局部復(fù)發(fā)率均為3.8%，術(shù)后3年內(nèi)TaTME 與LaTME 無病生存率分別為78.8%、76.9%，TaTME 組總生存率高于LaTME 組總生存率（93.3%vs.89.9%），這表明TaTME 后期的生存期和局部復(fù)發(fā)率不劣于LaTME，目前更大的RCT 研究正在進行（COLOR III[33]和ETAP-GRECCAR 11 trials[34]），即將能得到更加可靠的結(jié)果。

兩種直腸癌手術(shù)對患者的生活質(zhì)量均有一定的影響[35-36]，主要包括低位前切除綜合征及泌尿生殖功能障礙[37-38]。本Meta 分析納入的研究中，只有Foo 等[14]對兩組患者的低位前切除綜合征和大便失禁的嚴(yán)重程度進行評估，結(jié)果顯示兩組無明顯差異。在Choy 等[39]研究中TaTME 與LaTME 的低位前切除綜合征發(fā)生率、對泌尿系統(tǒng)功能的影響也無明顯差異，說明TaTME 經(jīng)過肛門手術(shù)卻沒有增加肛門括約肌損傷及泌尿系功能受損的概率，此結(jié)論也為TaTME 的應(yīng)用增加了強有力的后盾。

Hajibandeh 等[40-41]研究結(jié)果與本研究結(jié)果相似，但其納入的研究較早，且CRM 陽性率的異質(zhì)性偏高，在病理結(jié)果上說服力欠佳，在低位直腸癌的亞組分析上因剔除了部分低位直腸癌，結(jié)果可信度值得商榷。但本研究結(jié)果與Lin 等[42]結(jié)果不同，在Lin 等[42]研究中納入了899 例患者，得到的結(jié)論是在臨床病理學(xué)和手術(shù)安全方面，兩組均無明顯差異，其納入的研究偏少且未對納入的文獻(xiàn)進行質(zhì)量評價，得出的結(jié)論可靠性低。

但本研究自身也存在局限性，包括：⑴納入的高質(zhì)量的RCT 只有3 篇；⑵本研究僅對比了LaTME 和TaTME 的短期療效，并未分析比較兩者的遠(yuǎn)期療效；⑶部分?jǐn)?shù)據(jù)的異質(zhì)性偏高，可靠性稍低；⑷TaTME 是一種新的技術(shù)，醫(yī)生的水平和熟練度可能會影響結(jié)果。

綜上所述，在中低位直腸癌的治療中，TaTME 的CRM 陽性率更低、R1切除率更低、中轉(zhuǎn)開放手術(shù)率更低、術(shù)后住院時間更短，在嚴(yán)格遵從手術(shù)適應(yīng)證的前提下，TaTME 在手術(shù)安全方面不遜色于LaTME，在病理上更有優(yōu)勢。未來仍需要納入更多高質(zhì)量的RCT 研究，得到更加可靠、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。